泵铁蛋白的调控及其应用制造技术

本发明专利技术涉及泵铁蛋白Ferroportin的调控及其应用。具体而言，本发明专利技术涉及通过调控NF-kB通路而调控泵铁蛋白。因此，本发明专利技术提供调控NF-kB通路的物质在制备调控泵铁蛋白表达用的药物中的用途以及在制备治疗与铁代谢直接相关或间接相关的疾病中的用途。本发明专利技术还涉及调控泵铁蛋白表达的方法以及通过调控NF-kB通路而筛选能调控泵铁蛋白表达的药物或治疗与铁代谢直接相关或间接相关的疾病的药物的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药领域，具体涉及泵铁蛋白的调控及其应用。
技术介绍
铁元素是体内合成血红蛋白、肌红蛋白的重要原料，也是一系列氧化还原反应系统中一些酶的辅酶，参与氧的运输、细胞呼吸，DNA合成等重要生理过程。铁缺乏可导致细胞生长停滞甚至死亡；而在铁蓄积的状态下，二价铁与过氧化氢和脂质过氧化物反应，分别产生羟基自由基和脂质自由基，这些自由基破坏蛋白、核酸及细胞膜，对细胞有毒性。因此铁代谢稳态调控在维持机体新陈代谢过程中具有重要作用。泵铁蛋白(i^erroportin)是目前已知的唯一往细胞外运输铁的跨膜蛋白，它存在于肠壁上皮细胞的基底层、巨噬细胞、肝脏细胞以及胚胎细胞膜上，将铁从细胞内转运到细胞外。Mckie等发现在爪蟾卵母细胞中高表达Fpn，细胞内铁减少。Donovan等研究发现，斑马鱼胚胎中泵铁蛋白突变，影响铁从卵黄囊到胚胎的转运，说明Fpn是重要的泵铁蛋白。泵铁蛋白mRNA的5’端具有铁调控区域，研究发现破坏Fpn启动子区域引起小鼠贫血。泵铁蛋白突变人群中，脏器内铁逐渐累积，以内皮系统巨噬细胞累积更为严重。以上都说明了泵铁蛋白具有重要的运输铁功能。泵铁蛋白全身敲除胚胎致死 W]，充分说明了泵铁蛋白在铁转运中的重要作用。研究发现，铁代谢紊乱会导致很多与铁代谢直接相关或间接相关的疾病。铁缺乏会导致缺铁性贫血，而铁过载会导致多器官铁累积的血色病，由于铁过载，会导致氧化压力的增加，产生的自由基，破坏细胞及组织的正常功能，血色病患者晚期多并发糖尿病或肿瘤等疾病。目前很多研究发现，铁代谢和神经系统的发育以及各种神经性疾病相关，如神经系统内铁代谢紊乱将加速或导致老年痴呆等神经系统疾病的发生和发展。同时，铁是动物、细菌或病毒等微生物体内重要的微量元素，都需要铁来进行正常的代谢功能，机体和病原体存在着各自的竞争机制来利用铁元素。铁过载破坏了机体的代谢平衡，使细菌等病原体更容易利用机体内的铁，增加了机体对细菌的易感性 。另外在慢性炎症病人中，由于炎症上调hepcidin的表达(调控铁在肠道的吸收及细胞内铁的外排)，使得肠道铁吸收减少，细胞内铁外排减少，导致缺铁性贫血。在很多癌症组织中，铁代谢失调，如在乳腺癌患者中，泵铁蛋白表达下调，乳腺癌患者中泵铁蛋白高表达，h印cidin低表达，10年存活率大于90% 。以上充分说明了铁代谢平衡在机体代谢中的重要性。泵铁蛋白是已知的唯一往细胞外运输铁的跨膜蛋白，主要表达在肠道，巨噬细胞， 以及肝脏，定位在细胞膜上控制细胞铁的外排来影响机体和细胞整体的铁代谢。铁代谢失调会导致贫血及血色病以及其它的并发症，如糖尿病，感染等。而在很多代谢性疾病中也表现出铁代谢失调，如老年痴呆，癌症等。由于铁在基础代谢中的重要性，如作为很多分子的组成部分及很多重要酶的辅酶，因此调控铁代谢平衡也显得尤为重要。鉴于泵铁蛋白在细胞及组织外排铁的重要性，调控泵铁蛋白可以改变机体或细胞内的铁平衡，因此寻找影响泵铁蛋白表达的分子或药物成为必然。这些分子和药物可以通过改变铁代谢，来参与疾病的干预和治疗。我们发现用NF-kB抑制剂或P65敲除来阻断NF-kB通路可以很好地上调泵铁蛋白的表达。由此完成本专利技术。
技术实现思路
本专利技术人发现，在原代培养的巨噬细胞中，NF-kB通路抑制剂BAY11-7082、SN-50 都可以上调泵铁蛋白的表达。在P65敲除的MEF细胞系中泵铁蛋白表达也上调；NF-kB的激活分子LPS、PolyI:C和Pam3CSK4则下调泵铁蛋白的表达。实验充分说明NF_kB通路在调控泵铁蛋白的表达过程中起重要作用，阻断NF-kB通路可以上调泵铁蛋白的表达，泵铁蛋白上调将改变细胞或机体内的铁的含量。由于铁在代谢中的重要作用，与很多疾病的发生发展相关，因此调控泵铁蛋白表达可能成为防治铁代谢紊乱相关疾病重要靶点。本专利技术为疾病防治提供了新理论依据和新靶点。因此，本专利技术第一方面提供一种调控NF-kB通路的物质在制备调控泵铁蛋白表达用的药物中的用途。本专利技术第二方面提供一种调控NF-kB通路的物质在制备治疗与铁代谢直接相关或间接相关的疾病中的用途。在一具体实施例中，所述与铁代谢直接相关或间接相关的疾病选自缺铁性贫血、 血色病、血色病患者晚期并发的糖尿病或肿瘤、铁代谢紊乱而加速或导致的神经系统疾病、 铁过载导致的机体对细菌的易感性和癌症。在一具体实施例中，所述物质为NF-kB通路抑制剂或NF-kB通路的激活分子。在一具体实施例中，所述物质选自⑴脂多糖；(2)由一条聚合的多肌苷酸链和一条聚合的多胞嘧啶链配对而成的双链RNA类似物；(3)N-棕榈酰基-S___半胱氨酰基--丝氨酰基--赖氨酰基--赖氨酰基--赖氨酰基--赖氨酸· 3HC1 ；(4) H2N-Ala-Ala-Val-Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Leu-Leu-Ala-Leu-Leu-Ala-Pr o-Val-Gln-Arg-Lys-Arg-Gln-Lys-Leu-Met-Pro-OH ；禾口本专利技术第三方面提供一种调控泵铁蛋白表达的方法，所述方法包括向表达NF-kB 通路的体系中给予调控NF-kB通路的物质。在一具体实施例中，所述方法为体外方法。在一具体实施例中，所述调控NF-kB通路的物质为NF-kB通路抑制剂或NF_kB通路的激活分子。在一具体实施例中，所述物质选自⑴脂多糖；(2)由一条聚合的多肌苷酸链和一条聚合的多胞嘧啶链配对而成的双链RNA类似物；(3)N_棕榈酰基-S___半胱氨酰基--丝氨酰基—-赖氨酰基--赖氨酰基--赖氨酰基--赖氨酸· 3HC1 ；(4) H2N-Ala-Ala-Val-Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Leu-Leu-Ala-Leu-Leu-Ala-Pr o-Val-Gln-Arg-Lys-Arg-Gln-Lys-Leu-Met-Pro-OH ；禾口权利要求1.调控NF-kB通路的物质在制备调控泵铁蛋白表达用的药物中的用途。2.调控NF-kB通路的物质在制备治疗或预防与铁代谢直接相关或间接相关的疾病中的用途。3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述与铁代谢直接相关或间接相关的疾病选自缺铁性贫血、血色病、血色病患者晚期并发的糖尿病或肿瘤、铁代谢紊乱而加速或导致的神经系统疾病、铁过载导致的机体对细菌的易感性和癌症。4.如权利要求1 3中任一项所述的用途，其特征在于，所述物质为NF-kB通路抑制剂或NF-kB通路的激活分子。5.如权利要求1 4中任一项上述的用途，其特征在于，所述物质选自(1)脂多糖；(2)由一条聚合的多肌苷酸链和一条聚合的多胞嘧啶链配对而成的双链RNA类似物；(3)N-棕榈酰基-S---半胱氨酰基--丝氨酰基—-赖氨酰基--赖氨酰基--赖氨酰基--赖氨酸· 3HC1 ；(4)H2N-Ala-Ala-Val-Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Leu-Leu-Ala-Leu-Leu-Ala-Pro-Va I-Gln-Arg-Lys-Arg-Gln-Lys-Leu-Met-Pro-OH ；6.一种调控泵铁蛋白表达的方法，其特征在于，所述方法包括向表达NF-kB通路的体系中给予调控NF-kB通路的物质。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述调控NF-kB通本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王福俤，张竹珍，
申请(专利权)人：中国科学院上海生命科学研究院，
类型：发明
国别省市：