去铁硫辛聚醚类似物及其用途制造技术

本文所述的诸如式(I)的结构式所示的去铁硫辛类似物可以用于治疗疾病状况，如金属超负荷(例如，来自输液治疗的铁超负荷)、氧化应激以及肿瘤性和癌变前疾病状况。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】去铁硫辛聚醚类似物及其用途相关申请本申请基于35U. S.C. § 119(e)要求于2009年8月25日提交的美国临时专利申请U. S. S. N. 61/275，096的优先权，该临时专利申请援引加入本文。政府支持本专利技术在美国国立卫生研究院(NIH)的国立糖尿病消化与肾病研究所(NIDDK)的美国政府资助基金号5R37DK049108下进行。美国政府享有本专利技术的某些权利。
技术介绍
灵长类的铁代谢的特征在于高效的再循环过程。对于消除这种过渡金属没有特定的机制。由于缺乏铁清除机制，所以在灵长类中引入“过量的铁”经常导致慢性超负荷，并且可以最终导致生物学损伤(例如，过氧化组织损伤)。存在许多引入过量的铁的方式，包括高铁饮食、急性铁摄入或者金属的吸收障碍。在这些情况的每一种中，个体通常可以通过放血治疗以降低铁水平。然而，对于长期输液导致的铁超负荷综合征如再生障碍性贫血和珠蛋白生成障碍性贫血，放血术并非是选择。在这些次级铁超负荷综合征中，过量铁的源自输入的红细胞。由于除去红细胞以补救铁超负荷达不到预期目标，所以除去铁的替代性方法是螯合疗法。尽管在开发用于管理患有珠蛋白生成障碍性贫血的患者的铁超负荷的新治疗剂中进行了相当的尝试，特别是可以口服给予的治疗剂，但是去铁胺B(—种通过毛链霉菌(Sti^ptomyces pilosus)制备的六配位的异羟肟酸盐铁螯合剂)仍然是所选的物质。然而，去铁胺B对于螯合疗法并不是理想的，因为其除去铁的效率不高。此外，去铁胺B的口服活性很低，由此要求肠胃外给药，这可以导致不良的患者依从性，特别是需要长期螯合疗法的患者。近些年已经研究了作为潜在的口服活性治疗剂的许多合成铁螯合剂，例如吡哆醛异烟酰腙(PIH)、羟基吡啶酮和N，N，_双-(2-羟基苄基乙二胺)-N，N，_ 二乙酸(HBED)，然而这些合成螯合剂尚未证实期望的特性(例如，有效的螯合、合适的口服活性以及可接受的毒性)。还研究了包括肠杆菌素和红酵母酸在内的铁载体用于螯合疗法。然而，肠杆菌素和红酵母酸均表现出不可接受的毒性，并且均不证实可测量的口服活性。通常，尽管已经开发大量的铁载体和合成铁螯合剂，但是大部分已经被放弃，因为它们的特性不适合用于治疗慢性铁超负荷。因此，仍然亟需可以用于螯合疗法，特别是长期螯合疗法的新的铁螯合剂。优选地，用于治疗个体的铁超负荷的螯合剂需要有效地从生物体螯合并除去铁、具有合适的口服生物利用度和/或具有对个体的最小毒性。专利技术概述本文提供用作金属螯合剂的化合物。这些化合物可以用于治疗与个体的金属积累有关的疾病(例如，与治疗珠蛋白生成障碍性贫血有关的长期输液治疗或者其他输液有关的贫血、急性铁摄入等)。最近，于2006年10月12日公开的国际PCT申请WO 2006/107626中描述了一些去铁硫辛(desferrithiocin)聚醚类似物，该申请援引加入本文。本专利技术人发现，本专利技术化合物的较短的聚醚链导致固体形式，而不是油形式。在一些实施方案中，纯的本专利技术的化合物为固体，包括结晶固体。在一些实施方案中，所述化合物具有式(I)，或者其盐、溶剂合物或水合物其中^S-Kogn-oh-R'；R2, R3和R4各自独立地为-H、烷基或-OR7 ；!^为-H或烷基；R6为-H、烷基、0-保护基或酰基；每个R7独立地为-H、烷基、0-保护基或酰基；R'为-H、烷基、0-保护基或酰基；每个η为2;X为 1 或2;条件是式⑴的化合物不具有式(II)权利要求1.式(I)的化合物或者其盐、溶剂合物或水合物2.如权利要求1所述的化合物，其中&、R3和R4各自独立地为-H、C1^6烷基或-OR7;R6为-H、0-保护基或酰基。3.如权利要求1所述的化合物，其中&、R3和R4各自独立地为-H、C1^4烷基或-OR7;R6为-H、0-保护基或酰基。4.如权利要求1所述的化合物，其中χ为2，并且R2、R3、R4和R6为氢。5.如权利要求1所述的化合物，其中1 2、民和R4各自为氢。6.如权利要求1所述的化合物，其中&、R3和R4各自独立地为-H或CV4烷基。7.如权利要求1所述的化合物，其中I 2、R3和R4各自独立地为甲基、乙基、丙基或丁基。8.如权利要求7所述的化合物，其中R2、R3和R4相同。9.如权利要求1所述的化合物，其中1 2、民和R4各自独立地为_0R7。10.如权利要求9所述的化合物，其中每个R7为氢。11.如权利要求9所述的化合物，其中每个R7为Cy烷基。12.如权利要求9所述的化合物，其中每个R7为0-保护基。13.如权利要求9所述的化合物，其中每个R7为酰基。14.如权利要求13所述的化合物，其中每个R7为乙酰基。15.如权利要求10-14中任一项所述的化合物，其中&、民和R4相同。16.如权利要求15所述的化合物，其中&、R3和R4为氢。17.如权利要求1所述的化合物，其中&为氢。18.如权利要求1所述的化合物，其中&为0-保护基。19.如权利要求1所述的化合物，其中&为酰基。20.如权利要求19所述的化合物，其中&为乙酰基。21.如权利要求1所述的化合物，其中R2>R3> R4和R6相同。22.如权利要求1所述的化合物，其中R2>R3> R4和R6为氢。23.如权利要求1所述的化合物，其中χ为1，并且R2、R3、R4和R6为氢。24.如权利要求1所述的化合物，其中R'为Cy烷基。25.如权利要求1所述的化合物，其中R'为甲基、乙基、丙基或丁基。26.如权利要求1所述的化合物，其中R'为甲基。27.如权利要求1所述的化合物，其中χ为1。28.如权利要求1所述的化合物，其中χ为2。29.如权利要求1所述的化合物，其中χ为1，并且R'为甲基。30.如权利要求1所述的化合物，其中χ为2，并且R'为甲基。31.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为32.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为33.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为34.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为35.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为36.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为37.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为38.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物为固体。39.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中所述化合物为结晶固体。40.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中对映体过量大于90%。41.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中对映体过量大于95%。42.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中对映体过量大于98%。43.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中对映体过量大于99%。44.权利要求1-43中任一项的盐。45.如权利要求44所述的盐，其中所述抗衡离子为锂。46.如权利要求44所述的盐，其中所述抗衡离子为钾。47.如权利要求44所述的盐，其中所述抗衡离子为钠。48.如权利要求44所述的盐，其中所述抗衡离子为镁。49.如权利要求44所述的盐，其中所述抗衡离子为钡。50.如权利要求44所述的盐，其中所述抗衡离子为钙。51.下式的化合物或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·J·小伯杰龙，
申请(专利权)人：佛罗里达大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：