包含胰岛素连接物缀合物的前药制造技术

本发明专利技术涉及包含胰岛素连接物缀合物D-L的前药或其药用盐，其中D表示胰岛素部分；和-L为由式(I)表示的非生物活性连接物部分-L1，其中虚线表示与所述胰岛素的氨基中的一个连接形成酰胺键的连接位。本发明专利技术还涉及含有所述前药的药物组合物和它们作为药物治疗可通过胰岛素治疗的疾病或障碍的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及前药、包含所述前药的药物组合物和它们作为药物治疗或预防可用胰岛素治疗的疾病或障碍的用途。
技术介绍
胰岛素疗法的特征在于由于治疗窗(therapeutic window)狭窄导致对将胰岛素药物释放保持在非常严格的水平的高需求，并且高胰岛素血症的不良反应可能会潜在地威胁生命。已经可商购具有满足糖尿病群体的特殊需求的不同作用分布的多种胰岛素制剂。 快速作用胰岛素类似物在正要进食前给药，以在摄食后控制血糖的峰值，而长效胰岛素类似物典型地毎日给药一次或者两次以提供稳定的基础胰岛素水平。因此，明确需要新的长效胰岛素制剂，其在给药之间的整个期间内持续释放胰岛οWO-A 2006/003014描述了能够释放胰岛素的水凝胶，与标准每日基础胰岛素注射相比，所述水凝胶具有降低给药频率的可能性。然而，胰岛素以极快的速率释放而不能保证严格的促胰岛素控制达延长2天的时期。事实上，胰岛素以约30小时的半衰期释放，这表示必须至少每30小时给药前药以使得稳态的峰/谷比低于2。制备胰岛素的可逆聚合物前药缀合物的概念经Siechter等人探究且在科学论又和和专利申请、例如(European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2008 (70)，19- 和WO-A 2004/089280)中有述。胰岛素经芴基-连接物与40kDa PEG聚合物缀合。所述间隔分子的水解以约30小时的半衰期释放胰岛素，这表示必须至少每30小时给药前药以使得稳态的峰/谷比低于2。已经就降低胰岛素给药频率作了其它尝试。Journal of Controlled Release, 2005(104),447-460描述了通过以下方式生产一周给予一次的胰岛素首先，永久性地PEG 化所述胰岛素分子，随后将所述PEG化的胰岛素微包囊在PLGA微粒中。在该情况下，通过用高分子量聚合物实体进行的永久修饰使所述胰岛素经历实质性的结构修饰。这种高分子量修饰的胰岛素可通过减少受体结合而表现出降低的效力，并且由于高浓度的所述高分子量胰岛素在皮下组织中的延时存在也可表现注射位点反应例如脂肪萎縮。此外，所述PEG 化胰岛素表现出较低的分布容积，这一点在糖尿病治疗中是特別不利的。尽管如此，胰岛素的PEG化明显用于保护所述肽在PLGA聚合物制剂中不发生衰退。PEG化用于保护肽在降解PLGA制剂中不发生酰化的作用由D. H. Na et al.，AAPS PharmSciTech 2003,4(4)Article 72 针对奥曲肽(octreotide)得到证明。蛋白质的PLGA包囊已被证明造成聚合物酯与肽或蛋白质的氨基发生反应。将所述制剂暴露于中性PH的缓冲溶液后观察到乳酸酰化产物(G.am et al. , Nature Biotechnology 18(2000)52—57 ;Α·J. Domb et al. ,Pharm. Res. 11(1994)865-868 ；A.Lucke et al.，Pharm. Res. 19 (2002) 175—181)。具体就胰岛素而言，聚合物制剂的有害作用已由P. G. Shao et al.，Pharm. Dev.Technol.4 (1999)633-642(see also P. G. Shao et al. , Pharm. Dev. Technol. 5(2000) 1-9) 证明。此外，胰岛素已知容易发生与分子中存在三个ニ硫桥有关的副反应。例如，胰岛素可通过ニ硫键断裂而被分成A和B链，或者由于ニ硫键互換反应可形成ニ聚体或寡聚体。如果胰岛素分子被以任意方式强迫紧密接触，则这样的ニ硫键改組(disulfide reshuffling)是特别可能的。胰岛素分子的该内在不稳定性显著阻碍了长效储库(d印ot) 开发的进展，并且妨碍其中胰岛素被以与无定形沉淀物相似的方式(该方式公知会产生由广泛的ニ硫键交換引起的各种降解产物)包囊的其它聚合物制剂的使用。因此，仍存在开发长效胰岛素而不降低(通过高分子量实体的永久性连接或通过在其存在于储库期间对分子造成结构性破坏)胰岛素药效学的挑战。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供至少部分满足上述要求的含胰岛素的前药。所述目的是通过前药或其药用盐实现的，所述前药包含胰岛素连接物缀合物D-L， 其中D表示胰岛素部分；和-L为由式⑴表示的非生物活性连接物部分-L1，权利要求1.前药或其药用盐，其包含胰岛素连接物缀合物D-L，其中 D表示胰岛素部分；和-L为由式(I)表示的非生物活性连接物部分-L1，2.权利要求1的前药，其中在式⑴中R2被L2-Z替代。3.权利要求1的前药，其中在式⑴中R1被L2-Z替代。4.权利要求1-3中任一项的前药，其中在式(I)中X为N(R3)。5.权利要求1-3中任一项的前药，其中在式(I)中X为C(R3R3a),和！^为N(R2b)C(O)R4。6.权利要求1的前药，其中X为C(R3R3a),和铲被L2-Z替代。7.权利要求1的前药，其中X为C(R3R3a)，R3a为N(R2b)-L2-Z08.权利要求1-7中任一项的前药，其中L1不被进一歩取代。9.权利要求1-8中任一项的前药，其中所述胰岛素部分通过氮ΝαΑ1与L1连接。10.权利要求1-9中任一项的前药，其中胰岛素为重组人胰岛素。11.权利要求10的前药，其中所述重组人胰岛素通过所述胰岛素部分的赖氨酸侧链的氮与L1连接。12.权利要求1-11中任一项的前药，其中所述水凝胶Z为生物可降解的聚(乙ニ醇) (PEG)基的水不溶性水凝胶。13.权利要求1-12中任一项的前药，其中所述水凝胶由通过水解可降解键互连的骨架部分构成。14.权利要求13的前药，其中所述骨架部分具有的分子量范围为IkDa至20kDa。15.权利要求13或14的前药，其中骨架部分通过交联物部分连接在一起，每个交联物部分被水解可降解键中的至少两个封端。16.权利要求15的前药，其中所述交联物部分具有的分子量范围为0.5kDa至5kDa。17.权利要求13-16的前药，其中L2与骨架部分连接。18.权利要求1-17中任一项的前药，其中L2通过具有以下结构的终端基团与Z连接，19.权利要求的前药，其具有式(IIa)20.权利要求1或2的前药，其具有式(IIb)21.权利要求19或20的前药，其中所述水凝胶为生物可降解的聚乙ニ醇(PEG)基的水不溶性水凝胶。22.权利要求19-21中任一项的前药，其中所述水凝胶是由通过水解可降解键互连的骨架部分构成的。23.权利要求13-18、22中任一项的前药，其中所述骨架部分包含下式的支化核24.权利要求13-18、22、23中任一项的前药，其中所述骨架部分包含下式的结构25.权利要求13-24中任一项的前药，其中所述骨架部分包含高度支化部分Hypt26.权利要求25的前药，其中所述骨架部分包含下式的高度支化部分Hyp27.权利要求22-26中任一项的前药，其中所述骨架部分与下式的至少ー个间隔基团28.权利要求22或27的前药，其中所述骨架部分与下式的至少ー个间隔基团连接29.权利要求15-28中任一项的前药，其中骨架部分通过含有以下结构的交联物部分连接在一起本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H劳，F克里曼，U赫赛尔，S卡登瓦格特，T莱斯曼，T韦格，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特德国有限公司，
类型：发明
国别省市：