一种药物组合物，其在混合物中包括透明质酸相关组分(HARC)和药学有效量的己曲安奈德(TAH)。该组合物在将组合物加热至80℃并保持24小时的加速保存期限测试中是稳定的。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是在包括透明质酸(HA)或HA相关组分(统称为“HARC”)的组合物和方法的一般领域内，例如，用于治疗多种医学病症的药物组合物、装置和方法。
技术介绍
透明质酸具有很多医学用途，且已开发出多种HARC。术语HARC包括透明质酸自身 (包括来自例如鸟类或细菌源的活体源的HA)，以及透明质酸盐和前两者的衍生物，包括聚合凝胶、交联凝胶和衍生透明质酸。HARC可以单独给药，从而例如提供关节炎的缓解。它们也可以与抗炎类固醇混合。Lyons在US2006/0141049中公开含有曲安奈德和透明质酸盐的药物组合物。Yu等人在 Osteoarthritis and Cartilage vol. 12，Supp. B，P350 第 S144 页 Q004)中公开用皮质类固醇(曲安奈德)混悬液稀释的海兰(hylan)G-F 20的体外评价。当用于医学产品时，HARC通常通过加热、高压灭菌、化学处理或过滤来灭菌。通常而言，重要的是保持HARC的粘弹性。灭菌技术可能改变粘弹性或使得难以控制或保持这些特性的稳定性。灭菌可能降低产品的保存期限。在一些情况下，在形成类固醇/HARC混合物之前对HARC进行加热灭菌。可以通过在类固醇溶液与HARC混合前对类固醇溶液过滤来达到最终混合物的无菌度。
技术实现思路
我们已经发现，与原来的HARC (无TAH)相比，一种具体的类固醇盐，即己曲安奈德 (TAH)，在与HARC混合时，保持其化学完整性并提供具有合适保存期限和稳定性(特别是灭菌后的粘弹性稳定性)的稳定的药物组合物。这些和其它特性提供更加有效和便利的制剂。与对照相比，经过组合的组合物在加热灭菌过程中以及之后显示出好的稳定性。根据本专利技术的一方面，可大体表述为在混合物中包括透明质酸相关组分(HARC) 和药学有效量的己曲安奈德(TAH)的药物组合物。在将组合物加热至80°C且保持对小时的加速保存期限测试中，该组合物是稳定的。优选地，在该保存期限测试之后，a)与对照HARC(无TAH)的同类变化相比，一种或多种粘弹性的变化百分率(弹性模数AG’、粘度 Δ η、和/或相角Δ δ )应该不多于士 10% ；b)组合物pH的变化应该不多于0. 5个pH单位；c)重量克分子渗透压浓度的变化与对照HARC重量克分子渗透压浓度的变化的差异应该小于10% (更优选小于5% ) ；d)如通过回收(recovery)数据所确定的，类固醇应该保持其至少90% (更优选为至少95%)的化学完整性-即，化学降解少于10% (更优选少于 5%).适用于保存期限和其它测试的操作规程的例子在以下提供。优选地，组合物可以加热灭菌。例如，在约30&的模拟高压灭菌条件下，组合物是稳定的，其中组合物在油浴中于121°C加热30min。优选地，在热灭菌后，G’、粘度(η)或相角(S)的变化百分率与对照(无TAH的HARC)的差异应该不多于20% (更优选不多于 15% )。尽管本专利技术包括100%凝胶或流体的HARC，在本专利技术该方面的优选实施方式中， HARC组分包括交联的HARC凝胶和HARC流体组分。该组合物具有80 %与20 %之间更优选 65%与之间的凝胶流体比率。可以使用其它HARC，包括Orthovisc 、MonovisCTM、 Cingal 、和 Elevess 皮肤填充剂(全部来自 Anika Therapeutics)、Adant, Arthrease, Arthrum、Durolane、Fermathron、Go-on、Hya-ject、Hyalgan/Hyalart、Hyalubrix、Hy-GAG> Osteni1、Sinovial、Supartz/Artz、Suplasyn、Synochrom、Viscomeal、Enflexxa、fP Gel-eo。当通过标准程序例如酸降解及之后的HA游离酸测定来进行测量时，优选一毫升组合物包括至少5mg的HA。组合物具有能使其在注射器中使用的粘度和挤压力。例如，组合物从针头大小为 20G-1. 5”的5cc注射器中用小于30牛顿的挤压力输送出来。粘度在20Pas与IOOPas之间。凝胶组分可以是二乙烯砜(DVS)交联的透明质酸。组合物可以包装在注射器中用于输送至患者且其具有适用于人施用的无菌保证水平(SAL)。在一些实施方式中，组合物包括表面活性剂，例如聚山梨酯80、聚山梨酯20、 Pluronic F-127、Pluronic F-68或其它生理上合适的表面活性剂。本专利技术提供的稳定性实现室温下更长的保存期限，以使混合物可以在热灭菌之后储存。经过灭菌的混合物可以包装和储存(例如，在注射器中)以备后用。因而，本专利技术另一方面的特征是包装，其含有填充有灭菌的药物组合物的注射器。本专利技术还提供更加有效的制备方法，且本专利技术的另一方面可以大体表述为通过将 HARC与TAH混合并使混合物进行热灭菌而制备上述经过灭菌的药物组合物的方法。经过灭菌的混合物之后在无菌条件下储存。通过使用注射器以将药物组合物施用到患者关节内，本专利技术可以用于治疗患者的关节疾病的方法。可以通过标准注射、通过在关节镜手术或开膝手术中就地引入而施用。本专利技术的一个或多个实施方式的详细情况在所附附图和以下描述中进行说明。本专利技术的其它特征、目的和优点将可从说明书和附图、以及权利要求书中明显得到。附图说明图1示出TAH的结构。图加和213绘制出多种HA/类固醇制剂在加速保存期限测试Qa)之后和灭菌Qb) 之后的弹性模数的变化。图3a和北示出多种制剂在加热处理后的类固醇的相对回收百分率。 具体实施例方式本专利技术的一个实施方式结合a)交联的HA凝胶；b)改性的或未改性的HA流体以及c)不溶的类固醇己曲安奈德(TAH)。多种用于HA交联的工序是已知的，例如US20050142152、US5, 143，724和 US4, 582, 865中描述的二乙烯砜交联的HA，其中每个文献均并入本文以供参考。可以使用其它合适的交联剂替代DVS。例如，甲醛、戊二醛、乙二醛(US4，713，448) ；1，4 丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、1，4_ 丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、1，2-乙二醇二缩水甘油醚 (EDDE) ,1-(2, 3-环氧丙基)-2，3环氧环己烷、N, N- 二缩水甘油基苯胺、环氧基取代的季戊四醇(US专利第4，772，419号)；双碳二酰亚胺，例如对亚苯基-双(乙基碳二亚胺) (US6, 548,081)；表氯醇(W08600079)；聚氮丙啶，例如季戊四醇三(3-氮丙啶基丙酸酯) (XAMA-7) (US5, 827，937和US2005-0222081)。每一上述文献均并入本文以供参考。根据本专利技术的制剂对于高压灭菌过程是稳定的。此外，当进行例如模拟的两年室温储存条件的加速稳定性测试时，制剂是稳定的。己曲安奈德/粘性补充剂 (viscosupplement)组合制剂的稳定性(通过流变学测定)与使用非常相似的类固醇即曲安奈德(TAA)来替代己曲安奈德的制剂相比是有利的。这两种类固醇在化学上非常相似且没有预测到稳定性的显著差异。我们进行了各种实验，其中很多溶解和不溶解的类固醇与HA类粘性补充剂混合， 并于121°C (模拟的高压灭菌条件)对本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G常，E福舍音，LP于，E斯科拉布特，
申请(专利权)人：基酶有限公司，
类型：发明
国别省市：
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