使用微传感器测量细胞活性的装置和方法制造方法及图纸

本发明专利技术涉及一种用于利用传感器阵列测量细胞活性的装置和方法。传感器阵列被构造在半导体芯片(1)的表面上，其中所述半导体芯片(1)包括集成电路并且所述传感器阵列的每个传感器(2)对应一个集成电路，以用于处理各个传感器(2)的测量信号。集成电路在半导体芯片(1)中在空间上分别被构造在所述对应的传感器(2)的下方并且所述传感器阵列的相邻的传感器(2)具有在微米范围内的相邻的传感器(2)的中心点的距离。可以在活细胞(4)的环境中测量pH值和/或pO2值。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种利用传感器阵列测量细胞活性的装置和方法。传感器阵列被构造在半导体芯片的表面上，其中所述半导体芯片包括集成电路并且传感器阵列的每个传感器对应一个集成电路，以用于处理各个传感器的测量信号。集成电路被构造为在半导体芯片中在空间上分别位于对应的传感器之下。可以在活细胞的环境中测量PH值和/或PO2值。
技术介绍
在微生物中大量基于细胞培养和抗生素抵抗力测试 (Antibiotika-Resistenztest)对病原体病菌进行检查的方法是公知的。“表型的”方案的优点在于，在该方案中对诸如细胞生长的生长或抑制的效果进行检查。通过在细胞培养上的效果可以得到关于人或动物的效果的直接参考。在此，细胞培养在培养液中，例如在有盖培养皿中保存并观察超过一天。通过长的持续时间来测量和分析细胞培养的生长或损害。 对于观察所必需的长的持续时间使方法变得非常麻烦和冗长。为了测量细胞培养的生长或损害可以采用传感器系统。活细胞例如可以在传感器上生长，以便随后例如通过测量阻抗、氧(PO2值)或PH值来监视细胞活性。可以采用叉指型电极阵列(Interdigitalelektroden-Array)、氧传感器或pH值传感器作为传感器。对于细胞活性的度量除了别的之外还在于表面上的其粘附、其呼吸或其新陈代谢。但在传感器上的细胞生长是耗费时间的并且导致传感器系统的有限贮藏寿命(Lagerfahigkeit )。在传感器上生长的细胞可以在表面上移动和/或死去。对于通过氧值或pH值来测量细胞活性必要的是，活细胞位于直接靠近传感器处。 只有这样才可以确保通过传感器记录细胞新陈代谢的输出物质或反应产物的浓度变化。在此，必须防止细胞在电极上直接生长，因为对于例如通过电化学传感器进行的可靠测量，液膜必须出现在细胞壁和传感器表面之间。细胞具有在微米范围内的数量级。通常的电化学传感器由具有传感器的环形总周长的金属表面组成，该金属表面例如以梳子形交错的叉指型电极 (Interdigital-Elektrode)的形式构造。这种传感器的直径通常在几毫米的范围内。为了防止传感器的串扰，传感器彼此具有同样在毫米范围内的距离。通常在传感器之间构造壁形分隔，以便保持传感器彼此之间更好的隔离并且通过传感器保持将信号与范围对应，以及有效抑制串扰。单个活细胞在其环境中通过其新陈代谢仅导致化学或生物化学物质的小的浓度变化。该小的浓度变化仅当传感器对该物质具有高的灵敏度并且细胞布置在足够接近传感器处时才可以测量。具有在毫米范围内的总直径的传感器很难能够达到足够测量单个细胞的新陈代谢物的灵敏度。在大的电极面积上的副反应导致差的信噪比。在传感器之间的更大的距离可以导致细胞布置在传感器之间并且不能测量细胞的信号。在两个传感器的中心点之间的距离或传感器阵列的传感器的尽可能最高的封装密度是通过接触和设置信号处理电路而共同决定的。由此在使用半导体载体的情况下可以直接在传感器之下布置集成电路。用于传感器的集成电路总是可以被构造在传感器之下， 例如在硅载体物质中使用CMOS技术的情况下。由此，电路的尺寸确定了传感器阵列的各个对应的、处于其上的传感器的尽可能最大的封装密度。用于测量传感器的电化学信号的通常的集成电路在传感器阵列的载体中的空间消耗或面积在毫米范围内。特别地，在集成电路中的运算放大器的实现导致了高的空间消耗。
技术实现思路
因此，本专利技术要解决的技术问题在于，提供一种用于测量细胞活性的装置和使用该装置的方法，其使得可以以良好的信噪比在活细胞上进行可靠地测量。此外，本专利技术的技术问题在于，提供一种装置，其确保可以记录或测量基本上所有处于传感器阵列上的细胞。 本专利技术的另一个技术问题在于，提供一种特别省空间的集成电路，其允许在传感器阵列中的传感器的高的封装密度。由此，应当允许快速并简单地以及可靠地测量对于细胞活性典型的参数。关于用于测量细胞活性的装置所给出的技术问题通过权利要求1的特征来解决， 并且关于使用用于确定细胞活性的装置的方法所给出的技术问题通过权利要求13的特征来解决。按照本专利技术的用于确定细胞活性的装置和方法的优选实施方式源于各个对应的从属权利要求。在此，独立权利要求的特征可以与从属权利要求的特征组合并且从属权利要求的特征也可以相互组合。按照本专利技术的用于测量细胞活性的装置包括在半导体芯片的表面上构造的传感器阵列。在此，半导体芯片包括集成电路并且传感器阵列的每个传感器对应一个集成电路以用于处理各个传感器的测量信号。在半导体芯片中的集成电路在空间上分别构造在对应的传感器的下方。传感器阵列的相邻的传感器具有在微米范围内的相邻传感器的中心点的距离。传感器彼此之间的小的尺寸和小的距离使得能够测量在传感器的环境中的化学或生物化学物质的小的浓度变化。干扰的副反应通过传感器的小的面积不会导致大的信号。可以由此可靠地记录和测量空间上极大受到限制的小的浓度变化。相邻传感器的中心点的距离可以位于活细胞的数量级，特别是在1至100微米的范围内。相邻传感器的中心点的距离优选位于1至10微米的范围内，这对应于细胞的通常的尺寸。由此确保了可以测量所有位于传感器阵列上的细胞。在两个传感器之间的中间空间中的细胞在传感器上总是足够靠近传感器，以便可靠地并且以良好的信噪比测量新陈代谢产物或新陈代谢产物的输出物质的浓度的变化。传感器可以是电化学传感器，特别是电流测定的或电量测定的电化学传感器。电化学传感器可以在最狭窄的空间上可靠地测量化学或生物化学物质的浓度变化，即使在光学浑浊的溶液中。磁粒子不会导致信噪比如在光学测量时的情况下那样变差。与光学测量不同，磁设备的装置不会产生对电化学测量设备的装置的干扰影响，因为电化学测量装置非常省空间地仅必须对电信号进行转换、传输和处理。纯电测量例如比光学测量更低成本、 更简单并且更省空间。传感器可以分别包含至少一个叉指型电极作为工作电极。叉指型电极使得能够进行非常灵敏的电化学测量。替换地，工作电极也可以被构造为直通的、例如圆形的平面。可以在传感器阵列的边缘处或者在工作电极之间的中间空间中布置参考电极和反电极。在传感器阵列的边缘处布置参考电极和反电极使得传感器阵列的相邻工作电极彼此之间能够具有更小的距离，并且由此使得能够可靠地测量所有处于阵列上的细胞或其细胞活性。电流测定的或电量测定的测量导致也是由细胞转换的物质的消耗。位于微米范围内的小的有效传感器面积确保在电极上少量发生新陈代谢。在通过细胞同时进行新陈代谢的情况下，在细胞的新陈代谢与电极的物质转换的比例值大的情况下能更好地测量细胞的新陈代谢，并且传感器对于细胞活性中的变化更灵敏。在电流测定的或电量测定的测量中，在化学反应时在传感器上的载流子被转换， 其然后用作测量信号。在通过细胞代谢的物质的待测量的浓度小的情况下，在传感器上仅转换少量载流子并且由此仅形成小的测量信号。为了能够处理该测量信号，必须保持传导路径短，因为在导线中的电损耗导致信号损失。因此通常在传感器附近直接放大或处理传感器信号。为此，在半导体材料中直接在传感器下方布置集成电路。集成电路的电子组件、 诸如运算放大器或电容器，导致在半导体材料中高的面积消耗。为了实现紧密封装地以阵列形布置在表面上的小的传感器，必须将分别处于传感器的数量级的集成电路布置在传感器之本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：W甘姆布雷切特，M施恩勒，A弗雷，P鲍里卡，D斯科特，M斯坦泽尔，
申请(专利权)人：西门子公司，
类型：发明
国别省市：