一种分离系统包括：(i)至少两个分离单元，各个分离单元包括流体入口和流体出口，其中，分离单元以出口对入口的方式串联连接，以形成分离单元排；以及(ii)感测和调节器件，其顺列地设置在各个分离单元之间，以持续地监测和调节从分离单元排中的一个分离单元流到后面的分离单元的流体的至少一个环境属性参数。还公开了分离系统的使用和用于使用分离单元和对流体流或多个流体流的顺列调节来纯化包含期望的物质的液体的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及分离和纯化化合物，尤其是生物分子，并且更具体而言，涉及执行多个分离步骤的分离系统。
技术介绍
在过去的十年里，对于药物研制和治疗应用，在蛋白质(例如单克隆抗体)的使用方面已经有了巨大的发展。但是，大规模生产药用级单克隆抗体是复杂的工艺，其需要多个色谱步骤和过滤步骤来满足严格的规章要求。制造生物分子始于在生物衍生系统中合成期望的生物材料。典型地通过特殊地设计和定制而成的一系列物理分离技术来完成期望的材料的制备。例如，单克隆抗体的制造工艺典型地包括在重组哺乳动物细胞培养中的表达。在进行离心分离之后，使培养产物经历下游纯化(DSP)，下游纯化大体包括“捕捉”阶段、“中间纯化”阶段和“精制(polishing)”阶段。捕捉阶段通常以蛋白质A亲合色谱法为基础。然后典型地使用阳离子交换和阴离子交换色谱步骤来对得到的产物进行进一步的纯化和精制，以移除降解产物和杂质。最后，通过所包括的过滤步骤来移除病毒物质。但是，蛋白质A亲合色谱法会有若干缺点，包括蛋白质A泄漏，并且因此开发出了简化的纯化工艺，其中，阳离子交换捕捉阶段代替蛋白质A亲合色谱法。然后阳离子捕捉步骤移除与工艺有关的污染物，达到单个精制步骤就足以清洁残余物的低水平。因而单克隆抗体的这种下游纯化工艺包括阳离子交换色谱步骤、阴离子交换色谱步骤和病毒移除过滤步骤。通过使用在不同的色谱步骤和过滤步骤之间的滞留槽，用批量工艺来执行迄今使用的下游纯化工艺。各个工艺步骤使用某个PH值和导电率的缓冲剂或多个缓冲剂以及工艺后清洁和存储液体。在各个步骤之前，常常必须调节产物流的诸如PH值和蛋白质浓度的状况，然后将这些调节步骤作为单独的中间批量操作来执行。在现有技术中已经提出了至少在某种程度上允许对洗脱液进行自动的和在线的调节的分离系统和工艺。US 2009-0149638公开了用于大规模地进行下游蛋白质纯化且允许自动化的系统和工艺，这些工艺能够高产量且持续地运行。在这些工艺中，一个色谱步骤接着另一个，没有中间超滤/渗滤步骤，来自一个槽的洗脱液通过中间滞留槽传递到另一个槽，洗脱液可呈酸性或碱性。US 2009-0126466公开了一种多维高性能液体色谱法(HPLC)，其中，用第一流动相在第一 PH值处执行第一色谱分离，并且使从中收集到的馏分或多个馏分经历用第二流动相在第二个不同的PH值处进行的第二色谱分离。在使馏分或多个馏分经历第二色谱分离模式之前，可使从第一分离中收集到的馏分或多个馏分可选地在线浓缩或稀释。本专利技术的目标在于提供一种改进的自动化分离系统，它能够进一步减小研制时间、处理时间和货物成本，并且不需要中间滞留槽。专利技术概述根据本专利技术，以上和其它目标与优点通过这样的分离或纯化系统来实现该系统包括串联连接而形成单个运行单元的若干分离单元，以及其中，在各个分离单元之间顺列 (in-line)提供用于测量和调节分离单元之间的流体流的被测参数的器件，优选闭环器件。 这种系统将缩短运行时间，并且消除例如单克隆抗体制造所需的中间滞留与中间测试要求。但是，以上有创造性的概念不局限于下游纯化(DSP)或呈色谱柱或过滤器的形式的分离单元和蛋白质(例如抗体)的纯化。相反，本专利技术大体能够应用于在化学或生物化学物质的生产的下游与上游的化学或生物化学物质的任何分离或纯化。因此，在一方面，本专利技术提供了一种如权利要求1中所限定的分离系统。此分离系统包括多个分离单元，各个分离单元包括流体入口和流体出口。分离单元以出口对入口的方式串联连接，以形成分离单元排。在各个分离单元之间，顺列地提供感测和调节器件，以监测和调节从分离单元排中的一个分离单元流到后面的分离单元的流体的至少一个环境属性参数。要宽泛地理解如本文所用的用语“分离单元”，而且它包括例如色谱装置(包括柱和隔膜)、过滤器、离心机、两相分离装置等。而且，要宽泛地理解如本文所用且涉及在系统中流动的流体的用语“环境属性参数”，而且它包括例如流体的物理参数(例如导电率、压力、粘度、温度、折射率、浊度、流率) 和化学参数，例如物质(例如产物、盐)的PH值、浓度、总的有机碳(T0C)。分离系统优选包括用于分离系统的运行的计算机化的控制和数据分析系统。在另一方面，本专利技术包括一种如权利要求14中所限定的纯化方法。这个用于纯化包含至少一种期望的物质的液体方法包括以下步骤(i)使液体流到第一分离单元，以从中获得包含期望的物质的纯化流体流出物；(ii)在线监测流体流出物的至少一个环境属性参数且将其调节成期望值；(iii)将流出物引导到第二分离单元， 以从中获得包含期望的物质的纯化流体流出物；以及(iv)回收包含期望的物质的纯化流出物。在一个优选实施例中，该方法包括使来自第二分离单元的流出物经历至少一个额外的分离单元，其中，监测通往各个额外的分离单元的流体入口流的至少一个环境属性参数，并且将其调节成期望值。优选地，通过计算机化的控制和数据分析系统来控制方法步骤。在另外的另一方面，如权利要求16中所限定，本专利技术包括使用根据首先提到的方面的分离系统来研究生物分子。在又一方面，如权利要求17中所限定，本专利技术包括使用根据首先提到的方面的分离系统来发展分离方法。在从属权利要求中阐述了本专利技术的上述方面的其它优选实施例。参照以下描述和附图，将获得对本专利技术的更完整的理解，以及本专利技术的另外的特征与优点。附图简述附图说明图1是根据本专利技术的、具有三个分离单元的基本分离系统构造的概略图。图2是根据本专利技术的一个实施例的色谱系统构造的图示。图3是用于测试图2的色谱系统的特征的色谱系统测试平台构造的图示。图4是用于测试图2的色谱系统的特征的另一个色谱系统测试平台构造的图示。专利技术详述如上面提到的那样，本专利技术大体涉及分离或纯化系统，其中多个分离单元串联连接，以形成单个运行单元，而且该分离或纯化系统包括在各个分离单元之间的顺列感测和调节器件。在下文中，关于呈用于抗体(尤其是单克隆抗体)的下游纯化系统的形式的本专利技术的非限制性实施例，将仅以实例的方式来更加详细地描述本专利技术。可称为直通处理(STP)系统的分离系统在单个连续的工艺中结合了多个色谱步骤和病毒过滤步骤。STP系统的基本特征在于其设计成优选以闭环的方式执行对工艺参数的控制，包括(但不限于)产物流的PH值、导电率和UV吸收率。图1概略性地显示了根据本专利技术的STP系统的基本构造，在这里为了说明且无限制，该系统具有三个分离单元。在图1中，第一分离单元1(这里称为DSP1)通过其出口被直接管道或管2连接到第二分离单元3 (这里称为DSP》的入口。然后第二分离单元3的出口通过直接管道4而连接到第三分离单元5 (这里称为VF)的输入上，使得三个分离单元形成连续的分离单元排。在各个分离单元1、3和5之间，提供了用于进行顺列调节(ILA)的器件，以进行监测和控制(向上或向下，即提高或降低)。第一顺列调节器件6联接到第一分离单元1的入口管道7上，第二顺列调节器件8联接到第一分离单元1和第二分离单元3之间的管道2 上，而第三顺列调节器件9联接到第二分离单元3和第三分离单元5之间的管道4上。要理解，这些顺列调节器件代替用于传统的基于批量的处理装备中的过程中的采样和工艺参数测试。经由闭环(反馈环)，使用传感器来进行顺列调节，从而产生在异常发生时立刻对异常本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·M·威廉斯，A·卡莱特斯基，L·斯塔克，D·G·戈，J·克拉斯南斯基，D·A·瓦雷海姆，B·林，
申请(专利权)人：通用电气医疗集团生物科学公司，
类型：发明
国别省市：
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