本发明专利技术涉及制备(4-氟-3-(哌啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯即式I化合物的改进方法。本发明专利技术涉及分三步合成式I化合物的方法，包括形成5-((叔丁氧基羰基)氨基甲基)-2-氟苯硼酸(化合物11)、化合物11在苏楚基偶联条件下反应得到(4-氟-2-(吡啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯和前述产物在氢化条件下选择氢化得到化合物I。本发明专利技术还涉及中间体5-((叔丁氧基羰基)氨基-甲基)-2-氟苯硼酸(化合物11)和(4-氟-2-(吡啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物13)。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及合成4-氟-3-(哌啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯⑴的方法及其中间体， W02001/13811披露的化合物包括(芳基或杂芳基)甲酮，其为纤溶酶抑制剂(tryptase inhibitors)，并且描述了这些化合物的潜在用途(由于纤溶酶牵涉在多种生物过程中，包括血管舒张和支气管松弛神经肽的降解) (Caughey,et al. , J.Pharmacol. Exp. Ther. ,1988, 244, pages 133-137 ;Franconi,et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.，1988,248, pages 947-951 ；and Tam, etal.，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.,1990,3, pages 27-32)and modulation of bronchial responsiveness to histamine(Sekizawa, et al. , J. Clin. Invest. ,1989,83, pages 175—179)0 W02005/097780更具体地披露了式A的(苯甲基胺)_哌啶基噻吩基甲酮、其制备及其治疗能够通过抑制纤溶酶而进行调节的病症的用途W02005/097780还披露，如方案A所示，式A化合物是通过下面的化合物14和I偶联，随后使偶联产物脱保护来制备的。方案A
技术介绍
Br14vNHBocTPTU/HOBT权利要求1.制备5-((叔丁氧基羰基)氨基甲基)-2-氟苯-硼酸的方法，包括在硼化条件下用硼酸形成剂硼化4-(叔丁氧基羰基)氨基甲基)_氟苯，然后用酸水溶液淬灭所得混合物， 得到5-((叔丁氧基羰基)氨基甲基)-2-氟-苯硼酸。2.权利要求1的方法，其中所述硼化条件使用超强碱。3.权利要求2的方法，其中所述超强碱为式RLi的有机锂试剂与大体积烷醇钾例如叔丁醇钾或叔戊醇钾等的组合，其中R为具有1-12个碳的烷基或芳基。4.权利要求3的方法，其中所述超强碱为正丁基锂和叔丁醇钾的组合。5.权利要求1的方法，其中所述硼化条件使用硼酸形成剂，其为硼酸三烷基酯。6.权利要求5的方法，其中所述硼酸三烷基酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯等。7.权利要求6的方法，其中所述硼酸三烷基酯为硼酸三异丙酯。8.权利要求1的方法，其中所述硼化条件使用硼化溶剂，其为选自以下的醚溶剂乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷等。9.权利要求8的方法，其中所述醚溶剂为四氢呋喃。10.权利要求1的方法，其中所述硼化条件使用约-100°C至约_30°C的硼化反应温度。11.权利要求10的方法，其中所述硼化反应温度为约-70至约-45°C。12.权利要求1的方法，其中酸水溶液为HCl或氏 04。13.权利要求12的方法，其中酸水溶液为HCl。14.制备(4-氟-3-(吡啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯的方法，包括使权利要求1的5-((叔丁氧基羰基)氨基甲基)-2-氟苯硼酸和4-卤代吡啶在苏楚基偶联条件下偶联，得到(4-氟-3-(吡啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯。15.权利要求14的方法，其中所述苏楚基偶联条件使用选自以下的苏楚基偶联溶剂 沸点至少为异丙醇的沸点的醇溶剂、极性非质子性溶剂或醚溶剂或上述任一种溶剂与水或甲苯的混合物。16.权利要求15的方法，其中所述苏楚基偶联溶剂为选自以下的醚溶剂四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃或二甲氧基乙烷。17.权利要求16的方法，其中所述醚溶剂为二甲氧基乙烷。18.权利要求14的方法，其中所述苏楚基偶联条件使用强碱和苏楚基催化剂，所述苏楚基催化剂选自例如 Pd (PPh3) 4、Pd(PPh3)2Cl2, Pd2(dba)3、PdCl2dppf、Pd (dtbpf) Cl2 等 Pd 催化剂；或与膦配体例如PPh3> dppf、t-Bu3P、P(Cy)3等结合的Pd催化剂例如Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 等。19.权利要求18的方法，其中所述苏楚基偶联催化剂为pd(pwg4。20.权利要求14的方法，其中所述苏楚基偶联条件使用约60°C至约100°C的苏楚基偶联反应温度。21.权利要求20的方法，其中所述苏楚基偶联反应温度为约85°C。22.权利要求14的方法，其中4-卤代吡啶为4-氯吡啶。23.制备(4-氟-3-(哌啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐⑴的方法，包括在氢化还原条件下还原权利要求11的(4-氟-3-(吡啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯，然后用HCl后处理，得到(4-氟-3-(哌啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯盐酸24.权利要求18的方法，其中所述氢化还原条件使用选自以下的氢化催化剂Pt/C、 Pt02、Pd/C、Pd(0H)2、I h/C等，加入或不加入无机酸例如HCl等或有机酸例如乙酸等。25.权利要求M的方法，其中氢化催化剂为Pt02。26.权利要求18的方法，其中氢化还原条件使用选自以下的氢化溶剂酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等；醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇等；或乙酸；或醇或酯溶剂与水和乙酸的混合物。27.权利要求沈的方法，其中所述氢化溶剂为乙酸异丙酯。28.权利要求18的方法，其中所述氢化还原条件使用约10至约60°C的氢化反应温度。29.权利要求18的方法，其中所述氢化反应温度为约环境温度。30.权利要求18的方法，其中所述氢化还原条件使用约10至约IOOOpsi的氢化压力。31.权利要求30的方法，其中所述氢化压力约50至约60psi。全文摘要本专利技术涉及制备(4-氟-3-(哌啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯即式I化合物的改进方法。本专利技术涉及分三步合成式I化合物的方法，包括形成5-((叔丁氧基羰基)氨基甲基)-2-氟苯硼酸(化合物11)、化合物11在苏楚基偶联条件下反应得到(4-氟-2-(吡啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯和前述产物在氢化条件下选择氢化得到化合物I。本专利技术还涉及中间体5-((叔丁氧基羰基)氨基-甲基)-2-氟苯硼酸(化合物11)和(4-氟-2-(吡啶-4-基)-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物13)。文档编号C07F5/02GK102574792SQ201080042702 公开日2012年7月11日 申请日期2010年9月22日 优先权日2009年9月24日专利技术者A.W.斯莱德斯基, N.乔伊, 小约翰.J.谢伊 申请人:赛诺菲-安万特美国有限责任公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：N乔伊，小约翰J谢伊，AW斯莱德斯基，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特美国有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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