提高内源性红细胞生成素(EPO)的方法技术

本发明专利技术涉及通过提高体内和体外内源性红细胞生成素来治疗红细胞生成素相关疾病的方法。还包括治疗、预治疗或预调理、或者预防红细胞生成素相关疾病的方法。提供用于这些方法的化合物和鉴定这些化合物的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在体内和体外提高内源性红细胞生成素的方法，并涉及可用于该方法的化合物。
技术介绍
红细胞生成素(EPO)是一种自然产生的激素，可刺激产生身体中携带氧的红细胞 (红血球)。红细胞生成素通常由肾脏分泌。在缺氧(组织缺氧)的条件下内源性红细胞生成素会增加。各种贫血的特征是血液携带氧的容量下降，从而具有类似的表现和症状，包括皮肤和粘膜苍白、虚弱、头昏眼花、容易疲劳、嗜睡，导致生活质量下降。重症贫血患者表现为呼吸困难和心功能失常。贫血通常与血液缺乏红血细胞或血红素(hemoglobin)有关。贫血常见源因包括缺乏铁、维生素B12和叶酸。贫血还可由慢性疾病(例如炎症， 包括骨髓受炎症抑制造成的疾病等)发展而成。贫血还可由失血(例如由于事故、外科手术或药物如阿司匹林和布洛吩引起的肠胃出血)引起。连续的失血还见于月经周期严重失血的女性，以及胃溃疡十二指肠溃疡、痔疮或胃癌或肠癌等病人。各种情况可能破坏红血球(溶血)，从而导致贫血。例如，对细胞毒素的过敏反应和各种化学制剂(例如磺酰胺和苯)的过敏反应可导致溶血。溶血性贫血通常由化学性毒物、寄生虫、传染或镰状细胞贫血症引起。另外，还有一些非常见情况，由于机体产生自身红血球的抗体而导致溶血。骨髓疾病或损伤可导致贫血，因为骨髓是生成红血球(即红血球合成)的组织。射线辐照、疾病或各种化学制剂也可能导致骨髓破坏，产生再生障碍性贫血。进行化疗的癌症病人常患有再生障碍性贫血。贫血还与肾功能不全有关，贫血的程度与肾功能不全的程度高度相关。大多数进行肾透析的肾衰竭病人患有慢性贫血。除了由肾脏产生以外，红细胞生成素还可由星形细胞和中枢神经系统(CNS)中的神经细胞产生，并且红细胞生成素和红细胞生成素受体表达在脑周边界面的毛细管上。此外，在大脑和脊椎局部失血、机械外伤、癫痫症、excitotoxins和神经炎症时，全身给药的红细胞生成素可穿过血-脑屏障并降低神经细胞的损失(Sakanaka(1998)美国国家科学学会会报(Proc Natl Acad SciUSA) 95 :4635-4640 ;Celik 等，(200 美国国家科学学会会报 (Proc Natl AcadSci USA) 99 :2258-2263 ；Brines 等，(2002)美国国家科学学会会报(Proc NatlAcad Sci USA)97 :10526-10531；Calapai等(2000)Eur J. Pahrmaco1401:349-356；和 Siren 等(2001)等，美国国家科学学会会报(Proc Natl Acad SciUSA)98 :4044-404)。在八十年代后期，Amgen介绍了一种经基因工程产生的红细胞生成素用于治疗慢性肾衰竭病人的贫血。还可将红细胞生成素给予待进行化疗和/或放疗的癌症病人，以降低对输血的需求。红细胞生成素可用于治疗与HIV感染或叠氮胸苷(AZT)治疗有关的贫血。 尽管红细胞生成素治疗的市场扩大了，但是将来的销售受到产品高成本的不利影响。另外， 重组红细胞生成素治疗需要每周1-3次静脉内给药红细胞生成素，治疗期最长达12个星期，这是一种限制自己服药的治疗方案，使病人感到不方便。此外，由于在重组人体红细胞生成素中广泛的不同程度的糖基化作用不易重复，因此人体血清红细胞生成素的分子大小存在异质性。鉴于目前在重组红细胞生成素的制造和使用中存在的缺陷，还需要一种能有效治疗与红细胞生成素相关疾病(例如贫血，包括与糖尿病、溃疡、肾衰竭、癌症、感染、透析、外科手术和化疗有关的贫血)的方法和化合物。具体地说，本领域需要能提高内源性红细胞生成素的方法和化合物。专利技术概述本专利技术总体上涉及提高内源性红细胞生成素的方法。在一个方面，本专利技术提供一种提高对象内源性红细胞生成素(EPO)的方法，该方法包括稳定组织缺氧诱导因子α亚单位(subimit) (HIFa)。在另一方面，本专利技术提供一种提高对象内源性红细胞生成素(EPO) 的方法，该方法包括抑制组织缺氧诱导因子α亚单位的羟基化。再一方面，本专利技术提供一种提高对象内源性红细胞生成素(EPO)的方法，该方法包括抑制2-酮戊二酸盐双加氧酶的酶活性。另一方面本专利技术还提供一种提高对象内源性红细胞生成素(EPO)的方法，该方法包括抑制组织缺氧诱导因子(HIF)的脯氨酰羟化酶活性。在各种实施例中，所述对象可以是动物、哺乳动物、人、细胞、组织、器官等。在一个方面，本专利技术提供一种提高内源性红细胞生成素(EPO)的方法，该方法包括稳定组织缺氧诱导因子α亚单位(HIF α )，所述稳定发生在体内。还提供一种提高内源性红细胞生成素(EPO)的方法，该方法包括稳定组织缺氧诱导因子α亚单位(HIF α )，所述稳定发生在体外。在本专利技术的一个具体实施例中，提供一种稳定内源性组织缺氧诱导因子α亚单位(HIFa)的方法，所述组织缺氧诱导因子α亚单位(HIFa)选自HIF-1 a、HIF-2 a、 HIF-3 α及其片段。在一个实施例中，所述HIFa是对象内源产生的。在本专利技术涉及抑制2-酮戊二酸盐双加氧酶的酶活性的方法中，提供各种实施例， 其中所述2-酮戊二酸盐双加氧酶选自EGLN1、EGLN2、EGLN3、酸溶胶原蛋白脯氨酰4-羟化酶、酸溶胶原蛋白脯氨酰3-羟化酶、酸溶胶原蛋白赖氨酰羟化酶、PHD4、FIH-I及其它们的亚单位或片段。对于包括抑制组织缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶的酶活性，提高内源性红细胞生成素(EPO)的方法，其实施例中所述组织缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶选自EGLN1、 EGLN2、EGLN3及其亚单位或片段。本专利技术优选的提高内源性红细胞生成素(EPO)的方法包括给予所述对象能提高内源性红细胞生成素(EPO)的化合物。在一个方面，所述化合物能稳定组织缺氧诱导因子 α亚单位。在另一个方面，该化合物能抑制组织缺氧诱导因子α亚单位的羟基化。在另一个方面，该化合物能抑制2-酮戊二酸盐双加氧酶的酶活性。在再一个方面，该化合物能抑制组织缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶的酶活性。在某些实施例中，本专利技术提供一种提高对象内源性红细胞生成素(EPO)的方法，该方法包括给予所述对象一种化合物，所述化合物选自杂环酰胺、菲洛啉、异羟肟酸盐、以及由其制得的生理活性盐和前体药物。在一个具体实施例中，所述化合物是杂环酰胺，选自吡啶酰胺、喹啉酰胺、异喹啉酰胺、噌啉酰胺和β咔啉酰胺。在一个较好的实施例中，所述化合物以口服制剂的形式给予所述对象。在另一个较好实施例中，所述化合物以透皮制剂给药。本专利技术提供治疗、预防或预治疗对象的红细胞生成素相关疾病的各种方法。在一个方面，本专利技术提供治疗、预防或预治疗对象的红细胞生成素相关疾病的方法，该方法包括提高内源性红细胞生成素。在另一方面，提供治疗、预防或预治疗对象的红细胞生成素相关疾病的方法，该方法包括稳定组织缺氧诱导因子α亚单位(HIFa)。在本专利技术的另一种方法中，用于治疗、预防或预治疗对象的红细胞生成素相关疾病的方法，包括抑制组织缺氧诱导因子α亚单位(HIFa)的羟基化。在另一方面，本专利技术提供治疗、预防或预治疗对象的红细胞生成素相关疾病的方法，该方法包括抑制2-酮戊二酸盐双加氧酶的酶活性。在本专利技术的再一方面。本专利技术还提供治疗、预防或预治疗对象的红本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：S·J·克劳斯，A·Y·林，T·B·内夫，Q·王，V·京策尔普卡尔，M·P·阿伦，L·A·费利品，
申请(专利权)人：法布罗根股份有限公司，
类型：发明
国别省市：