烟酸衍生物,其制备方法及其药物组合物技术

本发明专利技术涉及合成一系列烟酸杂联体及衍生物。结构式如式(I)所示。本发明专利技术还提供上述药物组合物的制备，并用于降低血脂、防治动脉粥样硬化、降低心脑血管事件风险药物中的应用，及其他氧化应激参与的神经保护药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
,其制备方法及其药物组合物的制作方法
本专利技术涉及一系列烟酸杂联体，制备方法，含有它们的药物组合物，以及医药应用。主要应用于异常脂肪血症、糖尿病、动脉粥样硬化、代谢综合征以及类似疾病的化合物和组合物，属于医药领域。
技术介绍
烟酸学名为吡啶-3-甲酸，又名尼克丁酸(niotinic acid, niacid)、尼克酸或烟碱酸，简称VB5、Vpp或NA，在空气中稳定，不吸潮；毒性很微。烟酸是重要的降血脂药物，其作用为降低血液中三酰甘油(Triglyceride，TG)和游离脂肪酸(Free fatty acid, FFA) 的含量，舒张血管、降低血清中脂肪流动性。不仅如此，大剂量时NA可通过阻断脂肪组织的降解和减少血液中FFA，从而减少肝脏极低密度脂蛋白-胆固醇(very low-density lipoprotein cholesterol, VLDL-C)的分泌；通过减少胆固醇从高密度脂蛋白-胆固醇 (High-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)到 VLDL 转运和延迟肾脏 HDL 清除而升高HDL-C，从而进一步缓解动脉粥样硬化的形成，减少引起许多威胁生命的心、脑血管疾病， 如冠状动脉疾病(CAD)、心肌梗死、脑卒中等产生。当前，用于治疗这类血脂异常的药物有胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、可逆性脂肪转移途径(RLTP)激活剂、抗氧化剂/血管保护齐U、脂酰-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、过氧化物酶增殖体受体(PPAR)激动剂、 微粒体三酰甘油转移蛋白(MTTP)抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、脂蛋白脂酶(LPL)激活剂、 脂蛋白(Lp(a))阻滞剂、胆酸重吸收抑制剂(BARIs)。烟酸与贝特类药物相似，可降低TG达 20% _50%，但烟酸能更大程度的升高HDL-C达15% -35%。烟酸做为一种降脂药已应用于临床近50年，已有大量随机、对照临床试验证实，烟酸单用或与其他药物合用均能降低心血管疾病死亡率，但由于烟酸所需的治疗剂量较大(3 6g/d)，且易产生面部潮红、瘙痒、 诱发溃疡病及痛风等副作用，限制了其临床应用。为了增强药物的活性，减少副作用，近年来烟酸常与某些药物合用提高药效，如烟酸和阿司匹林合用，对大鼠血浆脂质有调节作用， 烟酸可抑制由高脂饮食及三硝基甲苯诱发的高脂血症，两药合用对总胆固醇的影响则优于单用烟酸，这为烟酸前体药物的发展提供了临床依据。近年来研究显示，氧化应激存在于生命过程的始终，它不仅使健康机体走向衰老， 而且是许多疾病过程中的致病环节。特别在免疫功能低下的老人中将会诱发和促进许多疾病的发生发展，诸如动脉粥样硬化、脑卒中、冠心病、高血压、老年痴呆症、糖尿病、帕金森病等。随着年龄增长，人体天然抗自由基的能力，亦即抗氧化能力不断下降，加速了人体衰老的过程。当前增强抗氧化能力乃是防治衰老和老年病的根本手段。国际上以研究协同药物组合为目标的新药开发模式始于2000年。美国哈佛大学与麻省理工学院合作成立了一家专门从事“协同药物组合”的研发公司，并开发了阿奇霉素+氯喹治疗疟疾、氯丙嗪+戊烷脒治疗肺癌等新组方药物，取得了很大成功。为弥补新化合物的研发的不足，美国、欧盟、日本和澳大利亚都相继出台了关于复方药物研发的基本原贝U，即增效，减毒，提高依从性。2003年，伦敦大学Wald教授也提出了多效药丸(polypill) 的概念，即在一粒药丸中混合三种或更多药物来预防心血管疾病，它被英国医学杂志评价为“50年来最重要的发现之一”。如今确实也出现了如烟酸-沙利度胺、烟酸-甘油三酯及烟酸-吗啡等烟酸前体药物，这也同时说明这种二联体形式的新型药物的合成其道路是可行的。本专利技术旨在开发针对重大公共卫生问题——心脑血管疾病和神经系统疾病具有更好疗效的药物，并且根据一药多靶的策略，不仅实现连接化合物片段抗氧化活性，而且发挥烟酸降低血脂，改善心血管等的作用。另外烟酸的脂溶性较差，通过改造能使其具有良好的脂溶性，增加生物利用度，减少对肠胃刺激和面部潮红等副作用。在代谢方面增加其半衰期，达到延长药效的目的。从患者角度出发，把烟酸和抗氧化药物两种联合为一种，能适当增加患者的依从性，避免漏服，给患者带来福音。专利技术概述基于以上研究，结合作用于异常脂肪血症、糖尿病等疾病的不同靶点的药物联合使用要比单一靶点药物的治疗效果更好的特点，我们专利技术了一系列新颖的烟酸杂联体、衍生物。本专利技术的化合物其特征在于存在两个主要的单元抗氧化部分和烟酸部分，它们通过适当的接头连接。一方面可以调整接头的类型和长度以同时与受体的双重位点结合， 提高烟酸的降脂作用，降低其副作用；另一方面，同时发挥抗氧化化合物的抗氧化、抗炎作用，提高改善异常脂肪血症、糖尿病的症状和进程，使得它们成为药物开发的候选物。本专利技术涉及式(I)的化合物或其互变异构体，药用盐，前药或溶剂化物。权利要求1.一种具有下述结构式的化合物或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化合物。2.一种药物组合物，包括如权利1所述化合物或其药用盐类、前药或溶剂化合物，以及药用载体、辅剂或赋形剂。3.在需要这样治疗的人类患者中治疗异常脂肪血症的方法，所述方法包括以有效治疗异常脂肪血症的量向该患者给药权利要求的1的化合物。4.在需要这样治疗人类患者中治疗糖尿病的方法，所述包括以有效治疗糖尿病的量向该患者给药权利要求1的化合物。5.在需要这样治疗的人类患者中治疗动脉粥样硬化的方法，所述方法包括以有效治疗动脉粥样硬化的量向该患者给药权利要求1的化合物。6.在需要这样治疗的人类患者中治疗代谢综合征的方法，所述方法包括以有效治疗代谢综合征的量向该患者给药权利要求1的化合物。7.在需要这样治疗的人类患者中氧化应激参与神经系统疾病的方法，所述方法包括以有效治疗神经系统疾病的量向该患者给药权利要求1的化合物。8.如权利要求1中任何一项所定义的化合物作为用于生物学测定的反应剂的应用。全文摘要本专利技术涉及合成一系列烟酸杂联体及衍生物。结构式如式(I)所示。本专利技术还提供上述药物组合物的制备，并用于降低血脂、防治动脉粥样硬化、降低心脑血管事件风险药物中的应用，及其他氧化应激参与的神经保护药物中的应用。文档编号A61P9/10GK102532114SQ20111043085公开日2012年7月4日 申请日期2011年12月19日 优先权日2011年12月19日专利技术者何细新, 刘培庆, 姚美村, 姜伊鸣, 巢晓娟, 皮荣标, 黄燕 申请人:中山大学本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：皮荣标，姜伊鸣，巢晓娟，刘培庆，黄燕，姚美村，何细新，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：