两亲性氨基酸嵌段共聚物、制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及两亲性氨基酸嵌段共聚物、制备方法及其应用。通式为式(I)的两亲性氨基酸嵌段共聚物及其盐，其中，m＝1～200的正整数；n＝1～150的正整数；X为活性端基氨，Y为碱金属。将一种氨基酸的环内酸酐与活性端基氨反应后再与另一种氨基酸的环内酸酐反应后用碱金属氢氧化物脱去苄基，可制得该嵌段聚合物。该聚合物制备的胶束临界胶束浓度低、不受pH影响、稳定性好、载药量高，可作为有机药物、水不溶性或难溶性和两亲性药物的载体，用于血管内或肌肉注射、口服、腔道或外用途径给药。本发明专利技术制备方法简单，工艺成熟，适用大规模连续生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种生物可降解性两亲性氨基酸嵌段共聚物作为药物载体，本专利技术还涉及该载体的制备方法及其应用。
技术介绍
现代药物传递系统的研究离不开新型材料的使用，特别是药用高分子材料，壳聚糖、透明质酸、明胶、淀粉、海藻酸钠、白蛋白、纤维素、聚乳酸、聚乙烯醇、丙烯酸类、聚酯、聚醚类等已在药剂学中展现出独特的优势。但生物相容性、生物降解性和安全性制约了药用高分子材料的使用，开发安全新型功能的高分子材料属于药剂学研究的热点领域。氨基酸是生物功能大分子蛋白质的基本组成单位，是构成机体营养所需蛋白质的基本物质。选用一种或多种氨基酸合成聚合物能在体内酶的作用下降解为氨基酸，生物相容性好，安全无毒，聚氨基酸的研究已受到广泛的关注。目前聚氨基酸作为药物载体的研究主要集中在聚氨基酸-药物偶联物、聚氨基酸复合载体、氨基酸共聚物载体几个方面。聚氨基酸与药物通过化学键形成偶联物，在体内酸性环境及酶的作用下化学键断裂释放药物，达到缓释、靶向的作用，并且可以降低药物的毒性。聚氨基酸与其它高分子材料形成复合载体以克服单一材料的不足以及实现新的功能。 氨基酸共聚物亦可形成两亲性材料作为药物载体，以提高药物溶解性能，延长体内循环时间和实现靶向目的。1.聚氨基酸-药物偶联物聚氨基酸含有活性氨基和羧基端，可以通过共价键与药物结合，形成偶联物，该偶联物在体内特定酸性环境及酶的作用下化学键断裂释放药物，达到缓释、靶向的作用，同时由于聚氨基酸的保护作用，提高药物的稳定性，并且可以降低药物的毒性。聚氨基酸-药物偶联物研究起源于上世纪七十年代初，美国犹它大学kim领导的课题组就成功地合成了聚谷氨酸材料，用氨基丙醇为侧链基，以共价结合方式将留体避孕药炔诺酮键入材料，并进行了体外及大鼠体内释放试验，其释放时间达300d。实验结果表明，聚谷氨酸在降解后可降解为单体并不在生物体内滞留。CN1321696A, CN101209350A, CN101707869A, US6262107, US6515017, US6730699, US6884817公开的均是采用聚氨基酸与药物通过化学键偶合制备偶联物的方法。由于该类载体是通过药物与聚氨基酸共价键偶联，针对每一药物都需要设计合适的反应条件，并完成聚氨基酸-药物偶联物的制备、纯化，增加了实施的难度、药物损失大、提高了成本。2.聚氨基酸复合载体聚氨基酸与常用高分子材料通过化学键或物理作用结合形成复合载体，可以实现缓释、降低毒性、提高生物药物的转染率、靶向、延长体内循环时间的目的。CN101619132B公开的聚氨基酸三嵌段共聚物可以用来制备凝胶。此方法制备的药物制剂不适于静脉注射。US20030232968A1公开的制备树枝状的聚氨基酸，制备工艺复杂，且树枝状结构较线性结构亦产生免疫反应。US20030147958A1公开的将聚氨基酸与亲水性聚合物如聚乙二醇(PEG)偶联， 提高转染率，降低毒性。另有大量文献报道采用PEG与聚氨基酸偶联作为药物载体。 如Prompruk K 等(Prompruk K, Govender T, Zhang S, et al. Synthesis of a novel PEG-block-poly(aspartic acid-statphenylalanine)copolymer shows potential for formation of a micellar drug carrier. International Journal of Pharmaceutics, 2005,297(1-2) :242 253)以PEG为亲水段，天冬氨酸与苯丙氨酸(Phenylalanine) 随机序列合成的聚合物作为疏水段，形成嵌段共聚物，天冬氨酸可以通过离子作用包载药物，而苯丙氨酸的疏水性或者芳环相互作用有利于胶束成核，减缓胶束解离，延缓药 白勺 # 方文；Kim SH φ (Kim SH, Jeong JH, Joe CO, et al. Folate receptor mediated intracellular protein delivery using PLL-PEG-F0L conjugate. Journal of Controlled Release，2005，103 (3) :625 634.)制备聚赖氨酸PEG两亲性嵌段共聚物，并以叶酸修饰PEG，形成带正电的PLL-PEG-F0L聚合物；Shu SJ等(Shu SJ, Zhang XG. , Teng DY, et al.Polyelectrolyte nanoparticles based on water-soluble chitosan-poly (L-aspartic acid)-polyethylene glycol for controlled protein release · Carbohydr-ate Research, 2009, 344 (10) :1197 1204.)制备水溶性壳聚糖-聚天冬氨酸-PEG (WSC-Pasp-PEG)复合物。采用聚氨基酸与PEG制备复合载体可以达到靶向、提高载药量、缓释、体内长循环等作用，但PEG修饰的过程增加了制剂的成本和产生了杂质，PEG修饰后在动物模型反复用药后表现出肾小管空泡，另外，应用PEG后在动物和人体也会产生抗体。采用更加安全的亲水性聚氨基酸来替代PEG也可以达到长循环作。Romberg B 等(Romberg B, Metselaar JM, Baranyi L, et al.Poly(amino acid) s !Promising enzymeatically degradable stealth coatings for liposomes. International Journal of Pharmaceutics, 2007, 331 (2) :186 189.)分别用 5% (摩尔比)聚天冬氨酸(PHEA，分子量3000Da)、聚谷氨酸(PHEG，分子量4000Da)修饰脂质体，并比较其半衰期， 未包裹脂质体半衰期9.几，用聚天冬氨酸、聚谷氨酸包裹的脂质体半衰期分别为14. 4h和 11. 9h。采用亲水性聚氨基酸修饰脂质体可以达到长循环作用，但是修饰的过程增加了工艺的复杂性，制剂的稳定性也很难达到要求。3.氨基酸共聚物载体采用一种或几种氨基酸合成氨基酸共聚物作为药物载体，由于代谢产物为氨基酸对人体无毒，比其它高分子材料具有更高的安全性，氨基酸来源丰富，价格便宜，组成人体氨基酸有20种，可以根据需要选择，满足不同药物载体的需要，聚氨基酸分子链上具有很多活性基团(如氨基、羧基)，药物或活性物质能方便与之结合。该类载体相比聚氨基酸-药物偶联物制备简单、不需要复杂纯化过程，与聚氨基酸复合载体相比简化了工艺、制剂稳定、药物载药量高、安全性更高。因此氨基酸共聚物作为药物载体也越来越受到关注。韩亚冬等(韩亚冬，夏加亮，何盼，等.聚L-谷氨酸担载胰岛素口服微球的制备与评价.高等学校化学学报，2009，30 (12) :2521 25M.)以聚L-谷氨酸为载体材料，采用无水乳液法制备口服胰岛素微球，微球直径在5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周建平，陈飞虎，汤继辉，姚静，石静波，臧洪梅，
申请(专利权)人：中国药科大学，安徽医科大学，
类型：发明
国别省市：