本发明专利技术公开了一种美托洛尔盐的制备方法，以对-(2-甲氧基乙基)苯酚和环氧氯丙烷做为原料，以水或乙醇作溶剂，在强碱的作用下，得到3-[4-(2-甲氧基乙基苯氧基)]-1，2-环氧丙烷；再以水作溶剂，3-[4-(2-甲氧基乙基苯氧基)]-1，2-环氧丙烷与异丙胺反应，得到美托洛尔碱，再与有机酸的饱和一元醇溶液或者盐酸的饱和一元醇溶液反应，得到美托洛尔盐。该化合物临床上用其盐酸盐、琥珀酸盐富马酸盐或酒石酸盐，是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物。本发明专利技术的制备方法原料价廉易得，所用溶剂为乙醇和水，几乎没有污染，操作方便，制备的产物纯度高，收率高，成本更低，非常适合大规模生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，属于化学
技术介绍
美托洛尔(metoprolol)是一种胺基丙醇类药物，选择性β -受体阻滞剂，系近年来世界高血压治疗的首选药。它与有兴奋作用的肾上腺素，以及去甲肾上腺素进行竞争，并在受体的位置保护心脏、抑制心脏收缩力、避免过度兴奋和阻止神经冲动。它本身还能保证心壁平滑肌的收缩。而且其对由缺氧引起的心绞痛也有很好的疗效。美托洛尔又名甲氧乙心安，倍他乐克，美多心安。其英文名为metoprolol。化学名为1-异丙氨基-3--2-丙醇。分子式为C15H25NO3，临床上主要是利用其盐酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和琥珀酸盐。多年来，有很多关于美托洛尔的制备方法，美国专利 US20051076;35，US50^969，US200501076;35A 和 CN97199796. 9 都述及了美托洛尔的制备方法，他们以对-O-甲氧基乙基)苯酚为起始物料，通过减压蒸馏的方式得到目标产物，工业大生产不易操作，且使用了甲苯、异丙醇等有机溶剂较多，环境污染较大。欧洲专利EP0041760A以乙酰化的3-(2-甲氧基乙基苯氧基)]_1，2-环氧丙烷为起始原料与异丙胺在甲苯中反应，再催化氢化得到美托洛尔碱，环境污染大，且收率较低，成本很高， 不适宜大生产。中国专利CN101607918A所述的制备方法也是以对- -甲氧基乙基)苯酚为起始物料，但是加入了相转移催化剂，使用了异丙醇、二氯甲烷等大量的有机溶剂，大生产会产生大量废液，从而使得成本较高，环境污染大。又根据现行的质量标准USP34-NM9 中要求美托洛尔盐的未知单杂不能大于0. 1%，总杂不能大于0. 5%，因此有必要开发一种经济高效，易于操作的工艺来制备美托洛尔及其盐。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供。本专利技术的技术方案如下，步骤如下(1)向反应瓶中加入溶剂A，开启搅拌，依次加入对-(2-甲氧基乙基)苯酚、环氧氯丙烷，所用的环氧氯丙烷与对-(2-甲氧基乙基)苯酚的投料摩尔比例为(0.9 1.1) 1 ；搅拌至完全溶解后，向其中滴加1.0 5. Omol/L强碱的水溶液0.6 0.8当量， 控温50-70°C，控制滴加速度，1. 5-2h滴加完毕；强碱与对-O-甲氧基乙基)苯酚的投料摩尔比例为(0. 6 0. 8) 1 ；在50 70°C保温反应12 16h，反应完毕后，静置分层，保留下层有机相，纯净水洗2-4次；加入无水硫酸钠干燥，过滤，保留滤液，50°C减压蒸馏蒸出溶齐U，得中间体(I)3--1，2-环氧丙烷；(2)向反应瓶中依次加入溶剂A、异丙胺，搅拌30-40分钟后将步骤(1)的产物中间体(I)滴加至反应瓶中，其中异丙胺与中间体(I)的投料比例为(1 3) 1，升温至 70 80°C，保温反应2 他；反应完毕，蒸除溶剂；用质量浓度18-20%盐酸调pH4 5，用乙酸乙酯洗涤，收集水层，将水层转移到清洁后反应瓶中，然后用质量浓度18-20%氢氧化钠的水溶液调pH至9 10，再用乙酸乙酯萃取2-3次，每次300-400ml，收集乙酸乙酯层， 无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，得到美托洛尔碱；(3)在步骤(2)得到的美托洛尔碱中，加入溶剂B使之溶解后，向其中加入质量体积比为1 (15 20)有机酸的饱和一元醇溶液或者盐酸的饱和一元醇溶液，40 45°C保温反应4-6小时；降温至0 5°C，搅拌析晶1. 5 2小时；析晶结束后，抽滤，将所得固体真空干燥8-9小时，得到美托洛尔盐。(4)将步骤(3)得到的美托洛尔盐，加入溶剂C中，升温至70-80°C，搅拌至完全溶解，趁热过滤，滤液在搅拌下降温至0 5°C，搅拌析晶2-3小时；析晶结束后，抽滤，真空干燥8 10小时，得到精制的美托洛尔盐。根据本专利技术，优选的步骤如下步骤(1)、(2)中加入的溶剂A为水或乙醇，优选的溶剂A为水。步骤(1)中所述的强碱为氢氧化钠或者氢氧化钾，优选为氢氧化钠。步骤(3)中加入的溶剂B为无水乙醇或甲醇，无水乙醇或甲醇的用量为美托洛尔碱质量的4 6倍。步骤(3)中所述的有机酸为琥珀酸、富马酸或酒石酸；所述的一元醇是甲醇或乙醇。步骤⑷所用的溶剂C为无水乙醇，无水乙醇用量为美托洛尔盐质量的7 8倍。本专利技术上述方法的反应路线如下权利要求1.，步骤如下(1)向反应瓶中加入溶剂A，开启搅拌，依次加入对- -甲氧基乙基)苯酚、环氧氯丙烷，所用的环氧氯丙烷与对-(2-甲氧基乙基)苯酚的投料摩尔比例为(0.9 1.1) 1;搅拌至完全溶解后，向其中滴加1. 0 5. Omol/L强碱的水溶液0. 6 0. 8当量，控温50-70°C， 控制滴加速度，1.5- 滴加完毕；强碱与对-(2-甲氧基乙基)苯酚的投料摩尔比例为 (0.6 0.8) 1 ；在50 70°C保温反应12 16h，反应完毕后，静置分层，保留下层有机相，纯净水洗2-4次；加入无水硫酸钠干燥，过滤，保留滤液，50°C减压蒸馏蒸出溶剂，得中间体⑴3- -1，2-环氧丙烷；(2)向反应瓶中依次加入溶剂A、异丙胺，搅拌30-40分钟后将步骤(1)的产物中间体 (I)滴加至反应瓶中，其中异丙胺与中间体⑴的投料比例为(1 3) 1，升温至70 80°C，保温反应2 他；反应完毕，蒸除溶剂；用质量浓度18-20 %盐酸调pH4 5，用乙酸乙酯洗涤，收集水层，将水层转移到清洁后反应瓶中，然后用质量浓度18-20%氢氧化钠的水溶液调PH至9 10，再用乙酸乙酯萃取2-3次，每次300-400ml，收集乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，得到美托洛尔碱；(3)在步骤( 得到的美托洛尔碱中，加入溶剂B使之溶解后，向其中加入质量体积比为1 (15 20)有机酸的饱和一元醇溶液或者盐酸的饱和一元醇溶液，40 45°C保温反应4-6小时；降温至0 5°C，搅拌析晶1. 5 2小时；析晶结束后，抽滤，将所得固体真空干燥8-9小时，得到美托洛尔盐；(4)将步骤C3)得到的美托洛尔盐，加入溶剂C中，升温至70-80°C，搅拌至完全溶解， 趁热过滤，滤液在搅拌下降温至0 5°C，搅拌析晶2-3小时；析晶结束后，抽滤，真空干燥 8 10小时，得到精制的美托洛尔盐。2.如权利要求1所述的美托洛尔盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)、(2)中加入的溶剂A为水或乙醇。3.如权利要求2所述的美托洛尔盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)、(2)中加入的溶剂A为水。4.如权利要求1所述的美托洛尔盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的强碱为氢氧化钠或者氢氧化钾。5.如权利要求4所述的美托洛尔盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的强碱为氢氧化钠。6.如权利要求1所述的美托洛尔盐的制备方法，其特征在于，步骤(3)中加入的溶剂B 为无水乙醇或甲醇，无水乙醇或甲醇的用量为美托洛尔碱质量的4 6倍。7.如权利要求1所述的美托洛尔盐的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的有机酸为琥珀酸、富马酸或酒石酸；所述的一元醇是甲醇或乙醇。8.如权利要求1所述的美托洛尔盐的制备方法，其特征在于，步骤(4)所用的溶剂C为无水乙醇，无水乙醇用量为美托洛尔盐质量的7 8倍。9.如权利要求1所述的美托洛尔盐的制备方法，具体步骤如下(1)向3000m本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张义智，常建晖，王振，彭坤，杨敬燕，
申请(专利权)人：山东阿如拉药物研究开发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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