公开了用于经皮肤递送肉毒杆菌毒素的改良制剂。该制剂包含，例如，与带正电荷的主链非-共价连接的肉毒杆菌毒素，所述的主链具有分支或效应基团。制剂还包含分配剂、寡聚-桥或多聚阴离子桥，并可任选包含粘度改良剂。该制剂设计用于局部施用于患者的皮肤上并可用于处理皱纹、多汗症和其它与健康相关的问题。用于施用的试剂盒也得以描述。
【技术实现步骤摘要】
本申请要求于2005年3月3日申请的美国暂时专利申请案No. 60/658，434的优先权。美国专利申请No. 60/658，434在这里通过全文引入作为参考。
技术介绍
皮肤保护身体的器官免受外界环境威胁并用作维持体温的恒温器。它由几个不同的层组成，每一层具有专门的功能。主要的层包括表皮层、真皮层和皮下组织。表皮层是在真皮层上的分层的上皮细胞，真皮层由结缔组织组成。表皮层和真皮层都进一步由内层脂肪组织的皮下组织支持。表皮层(皮肤的最上层)只有0. 1-1. 5毫米厚(Inlander，Skin, New York, NY People' s Medical Society，1-7 (1998))。它由角质形成细胞组成并基于它们的分化状态分为若干层。表皮层可进一步分为角质层和有活力的表皮，表皮由颗粒状melphigian和基底细胞组成。角质层是吸湿性的并且需要至少10%重量的水分来维持它的弹性和软度。 吸湿性可部分地归因于角蛋白的持水能力。当角质层丧失它的软度和弹性时，它变得粗糙和易裂，导致干性皮肤。紧接在表皮层下面的真皮层为1.5-4毫米厚。它是皮肤的三层中最厚的层。另外，真皮层还是大部分皮肤结构的所在地，包括汗腺和脂腺(其通过皮肤中称为毛孔或粉刺的开口分泌物质)、毛囊、神经末梢，以及血液和淋巴管(Inlander，Skin, New York, NY People' sMedical Society，1-7 (1998))。但是，真皮层的主要成分是胶原蛋白和弹性蛋白。皮下组织是皮肤的最深层。它担当用于身体热量保存的隔热体并担当用于器官保护的减震器(Inlander, Skin, New York, NY =People' s Medical Society，1-7 (1998))。另外，皮下组织还存储脂肪用于能量储备。皮肤的PH通常在5和6之间。该酸度是由于存在两性氨基酸、乳酸，以及皮脂腺分泌的脂肪酸。术语“酸性外膜(acid mantle)”指在皮肤的大部分区域上水溶性物质的存在。皮肤的缓冲能力部分归因于皮肤角质层中储藏的这些分泌物。皮肤的其中一项主要功能是为可能对正常内环境稳定有害的水和物质的运输提供一个屏障。如果没有坚韧的、半渗透性的皮肤，身体将会迅速脱水。皮肤有助于防止有害物质进入身体。皱纹是衰老的一个指示迹象，可通过从环境损害积累的生物化学、组织学和生理学变化弓丨起(Benedetto, International Journal of Dermatology, 38 :641-655 (1999))。 另外，存在能引起面部皱纹的特征性褶、沟和皱褶的其它次要因素(Stegman等，The Skin of the Aging Face Cosmetic Dermatological Surgery,2nd ed. , St. Louis, MO :Mosby Year Book :5_15 (1990))。这些次要因素包括皮肤受到重力的持续拉力、频繁且持续的位置压力(即在睡觉过程中)，以及由面部肌肉收缩引起的重复的面部运动(Stegman等，The Skin of the Aging Face Cosmetic Dermatological Surgery,2nd ed. , St. Louis, MO Mosby Year Book :5-15 (1990))。已经采用不同的技术以可能减轻一些衰老迹象。这些技术从含有α羟酸和维生素A的面部增湿剂到手术操作以及注射神经毒素。例如，在1986年，Jean和Alastair Carruthers (由眼整形外科医师和皮肤科医师组成的夫妻团队)开始发展A型肉毒杆菌毒素的美容用途，用于处理眉间区域中与运动相关的皱纹(Schantz and Scott, In Lewis GE(Ed)Biomedical Aspects of Botulinum, New York :Academic Press,143-150(1981))。 Carruthers将A型肉毒杆菌用于处理皱纹的使用导致他们在1992年开创性地发表了该方法(Schantz and Scott,In Lewis GE(Ed)Biomedical Aspects of Botulinum,New York Academic Press，143-150 (1981))。到1994年，该小组报道了对面部上其它运动-相关皱纹的体验Gcott，Ophthalmol，87 1044-1049 (1980))。这接下来导致美容性A型肉毒杆菌处理时代的诞生。除了 A型肉毒杆菌(botul inum)，存在血清学相关但不同的7种其它的肉毒杆菌毒素。总的来说，肉毒杆菌毒素(也称为肉毒杆菌毒素或肉毒杆菌神经毒素)是通过革兰氏阳性细菌肉毒杆菌(Clostridium botul inum)产生的神经毒素。它们通过阻止突触传递或释放乙酰胆碱跨越神经肌接点来产生肌肉麻痹，并认为也可以以其它的方式起作用。它们的作用基本上阻断了通常会引起肌肉痉挛或收缩的信号，导致麻痹。在这8种血清学相关的肉毒杆菌毒素中，有7种能引起麻痹，即肉毒杆菌神经毒素血清型A、B、C、D、E、F和G。这7种的每种通过类型特异性抗体的中和作用区分。但是，对于所有7种这些活性肉毒杆菌毒素血清型，肉毒杆菌毒素蛋白质分子的分子量都是约150kD。 正如通过细菌释放的，肉毒杆菌毒素是含有所讨论的150kD肉毒杆菌毒素蛋白质分子连同相关非毒素蛋白质的复合体。A型肉毒杆菌毒素复合体可由梭菌属细菌以900kD、500kD和 300kD的形式产生。B和C型肉毒杆菌毒素显然只作为700kD或500kD的复合体产生。D型肉毒杆菌毒素作为300kD和500kD的复合体产生。E和F型肉毒杆菌毒素只作为约300kD 的复合体产生。据认为所述复合体(即分子量大于约150kD)含有非毒素血凝素蛋白质以及非毒素且无毒的非血凝素蛋白质。在摄入毒素时，这两种非毒素蛋白质(其连同肉毒杆菌毒素分子一起构成了相关的神经毒素复合体)可用于提供对抗肉毒杆菌毒素分子变性的稳定性和当其被消化时保护其对抗消化性酸。另外，有可能较大的(大于约150kD分子量)肉毒杆菌毒素复合体可导致肉毒杆菌毒素以较慢的扩散速率离开肉毒杆菌毒素复合体的肌内注射位点。不同血清型的肉毒杆菌毒素在它们感染的动物种以及它们引起的麻痹的严重性和持续时间上不同。例如，如通过在大鼠中测量产生的麻痹速率，已经确定A型肉毒杆菌毒素比B型肉毒杆菌毒素有效500倍。另外，已经确定B型肉毒杆菌毒素在剂量为480U/ kg(约为A型肉毒杆菌毒素的灵长类LD5tl的12倍)时在灵长类中是无毒的。由于肉毒杆菌毒素的分子大小和分子结构，它不能够通过角质层和下面的皮肤结构的多个层。全身性肉毒杆菌毒素曝露引起的中毒症状(称为肉毒中毒)自古代以来就在欧洲存在。在1895年，Emile P. van Ermengem首次从生的咸猪肉分离出厌氧性产芽孢杆菌，所述的猪肉从在比利时死于肉毒中毒的猪的死后组织获得。Van Ermengem发现该疾病是由他所命名的肉毒芽孢杆菌产生的细胞外毒素引起(Van Ermengem, Z Hyyg Infek本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·D·戴克，J·M·沃，
申请(专利权)人：雷文斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。