作为酪氨酸激酶调节剂的化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的新型化合物。本发明专利技术的化合物是有效的酪氨酸激酶调节剂，并且适于治疗和预防和酪氨酸激酶受体的异常活性有关的疾病和病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有多种组分的新型化合物，所述组分能够调制、调节和/或抑制酪氨酸激酶信号转导。本专利技术还涉及有关失调的酪氨酸激酶信号转导的紊乱的预防和/或治疗的方法，所述紊乱包括但不限于细胞生长紊乱、代谢紊乱、血管增殖性紊乱、炎性紊乱、神经退行性疾病和免疫紊乱。
技术介绍
蛋白酪氨酸激酶(“PTK")在细胞生长和分化的控制中发挥重要的作用。PTK 包括大量和多类具有酶活性的蛋白。PTK可以是受体-型(具有细胞外、跨膜和细胞内结构域)或非-受体型(是全细胞内的)。例如，由受体酪氨酸激酶(“RTK")介导的信号转导由和特定生长因子(即配体)的细胞外交互作用而引起，接着是受体二聚合化、固有蛋白酪氨酸激酶活性和磷酸化的瞬态刺激。从而产生结合位点以用于细胞内信号转导分子， 并且导致形成和细胞质信号传导分子谱的络合物，所述信号传导分子促进合适的细胞应答 (例如，细胞分裂、代谢自动平衡、和细胞外微环境的应答)。对于RTK，也已经显示酪氨酸磷酸化位点起到信号传导分子的SH2(src同源)结构域的高亲和性结合位点的作用。缔合RTK的数种细胞内底物蛋白已经被鉴定并且分为两个主要的组别(1)具有催化结构域的底物；和(2)缺少催化结构域、但是起到衔接子的作用并且缔合催化活性的分子的底物。受体或蛋白和它们底物的SH2结构域之间的交互作用的特异性由立即包围的磷酸化酪氨酸残基的氨基酸残基决定。特定受体上SH2结构域和包围磷酸基酪氨酸残基的氨基酸序列之间的结合亲和性的差异与它们底物磷酸化属性中观察到的差异一致。这些观察结果显示各RTK的功能不仅由其表达和配体适用性的图案、而且由特定受体激活的下游信号转导途径阵列决定。因此，磷酸化提供重要的调节步骤，其决定由特定生长因子受体以及分化因子受体采用的信号传导途径的选择性。RTK包括具有多种的生物活性的大家族的跨膜受体。RTK的固有功能在配体结合时激活，其导致受体和多种细胞底物的磷酸化，接着产生多种细胞应答。目前，已经鉴定至少十九种不同RTK子族。表示为HER子族的一种RTK子族据信包括EGFR、HER2、HER3和 HER4。受体的HER子族的配体包括表皮生长因子(EGF)，TGF- α，双调蛋白，HB-EGF, β -细胞素和调蛋白。表示为胰岛素子族的RTK的第二子族包括INS-R、IGF4R和IR-R。第三RTK 子族(“PDGF“族)包括PDGF α和β受体、CSFIR、c_kit和FLK-II。表示为FLK族的另外RTK子族据信包括激酶插入结构域-受体胎肝激酶-1 (KDR/FLK-1)、胎肝激酶4 (FLK-4)和fms-样酪氨酸激酶l(flt-l)。这些受体初始都据信是造血生长因子的受体。RTK的两种其他子族鉴定为FGF受体家族(FGFR1，FGFR2, FGFR3和FGFR4)和Met子族(c_met和 Ron)。由于PDGF和FLK子族之间的类似性，因此两种子族通常在一起考虑。已知RTK子族在Plowman et al，1994，DN&P 7(6) :334-339中鉴定，其通过引用的方式并入本文。非-受体酪氨酸激酶表示缺少细胞外和跨膜序列的细胞酶的集合。目前，已经鉴定超过二十四种单独非-受体酪氨酸激酶，包括i^一种子族(Src，Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70,Fes/Fps,Fak,Jak,Ack和LIMK)。目前，非-受体酪氨酸激酶的Src子族包括最多数量的PTK,并且包括Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr和Yrk0酶的Src子族和肿瘤发生相联系。非-受体酪氨酸激酶的更详细讨论提供在Bolen，1993，Oncogen 8:2025-2031 中，其通过引用的方式并入本文。多种蛋白酪氨酸激酶(PTK)，无论RTK还是非-受体酪氨酸激酶，已经发现涉及细胞信号传导途径，从而导致细胞信号级联和致病病症，例如癌症、牛皮癣和高免疫应答。 考虑到待控制的PTK的重要性、细胞增殖的调节和调制、以及和异常细胞增殖有关的疾病与紊乱，人们已经尝试使用多种方案来鉴定受体和非-受体酪氨酸激酶"抑制剂"，包括使用突变配体(美国专利No. 4，966，849)、可溶性受体和抗体(Kendall&Thomas,1994, Proc. Nat' IAcad. Sci 90 :10705-09 ；Kim, et al, 1993，Nature 362 :841-844)、RNA 配体 (Jellinek, et al, Biochemistry 33:10450-56) ；Takano, et al,1993, Mol. Bio.Cell4 358A ；Kinsella,et al，1992，Exp. Cell Res. 199 :56-62 ；Wright,et al,1992, J. Cellular Phys. 152 :448-57)和酪氨酸激酶抑制剂(美国专利 No. 5，330, 992 ；Mariani，et al, 1994， Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35 :2268)。最近，人们尝试鉴定作为酪氨酸激酶抑制剂的小分子。例如，两个单环、双环或杂环芳基化合物(PCT申请No. WO 92/20642)、亚乙烯基-氮杂吲哚衍生物(PCT申请No. WO 94/14808)和1-环丙基-4-吡啶基-喹诺酮(美国专利No. 5，330, 992)通常被描述为酪氨酸激酶抑制剂。苯乙烯基化合物(美国专利No. 5，217，999)、苯乙烯基-取代的吡啶基化合物(美国专利No. 5，302，606)、某些喹唑啉衍生物(EP申请No. 0 566 266 Al)、硒并吲哚和硒化物(PCT申请No. WO 94/03427)、三环多羟基化合物(PCT申请No. W092/21660)和苄基膦酸化合物(PCT申请No. WO 91/15495)被描述为用于治疗癌症的酪氨酸激酶抑制剂的化合物。另外，还研究其他小分子作为酪氨酸激酶抑制剂，例如美国专利No. 6，765，012 ； 6，541，504 ；6，747，025 ；5，792，783 ；5，834，504 ；5，883，113 ；5，883，116 和 5，886，020 中公开的化合物，所有这些专利都通过引用的方式全部并入本文。通过调制受体和非-受体酪氨酸的活性来明确地抑制信号转导的化合物的鉴定和应用是本专利技术的一个方面。专利技术概述本专利技术涉及能够调制、调节和/或抑制酪氨酸激酶信号转导的式I表示的化合物、 以及化合物和加入化合物的组合物在疾病治疗和预防中的应用。本专利技术的化合物可以发现为通式I 权利要求1.由式I表示的化合物2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z选自(CH2)iN(R7)C(O),C(0)N(R8)(CH2)j，(CH2) iN (R7) C (0) N (R8) (CH2) j 和(CH2) ^ (R7) C (S) N (R8) (CH2) j。3.根据权利要求1所述的化合物，其中环A和环B独立地选自4.根据权利要求1所述的化合物，其中X是S。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自氧，卤素，(^至(8烷基，(C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭霞凌，朱振，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：