一种N-苯甲酰基哌嗪的制备及精制和检测方法：苯甲酸乙酯与无水哌嗪在非质子溶剂中，高温条件下反应得到的N-苯甲酰基哌嗪，粗品经提纯后，液相检测含量达到99％以上。反应收率高，反应容易控制，二取代物较少，收率较高，精制条件简单，产品颜色好，含量高等优点。另外N-苯甲酰基哌嗪还可以作为新型抗生素的中间体使用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于新型抗艾滋病药物BMS-248中间体制备方法，特别涉及一种。
技术介绍
艾滋病(AIDS)自从1981年首次被发现以来，至今医学界仍未成功研究出可以彻底治疗AIDS的方法，亦未成功制造疫苗以预防人类免疫缺陷病毒(HIV，也称艾滋病毒) 感染，但研制出许多抑制逆转录酶，阻断HIV的复制，减慢病毒的生长速度的药物和方法。 BMS-248是一种新型抗艾滋病药物，是艾滋病药物研制领域的一大突破，它将为越来越多的抗药性HIV感染者和艾滋病患者带来希望。苯甲酰基哌嗪基团的引入更强的增加了药物的溶解性。其合成方法在2004年由WangTao等人首次申请了合成专利(US2004110785)。N-苯甲酰基哌嗪的制备方法目前是(1)以苯甲酸和哌嗪为原料，在催化剂催化下合成。( 以苯甲酰氯和哌嗪或哌嗪盐酸盐为原料，醋酸做溶剂，( 先用氨基保护剂将哌嗪一侧的氮保护后再按以上两种方法反应，然后脱保护得到产品。前两种方法均生成二取代物产率较低，后一种方法可以避免二取代物，但会增加反应步骤，成本较高，损耗较大。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种。提高了反应收率，提高了产品含量，降低了生产危险性。本专利技术具体内容本专利技术以苯甲酸乙酯为原料，首先在非质子溶剂中与无水哌嗪在加热条件下反应得到N-苯甲酰基哌嗪粗品，再经提纯方法精制后得到精品N-苯甲酰基哌嗪，采用气相、液相两种方法检测产品含量。一种N-苯甲酰基哌嗪的制备方法，其特征在于，在非质子溶剂甲苯或二甲苯中，苯甲酸乙酯与无水哌嗪在加热条件下反应，得到 N-苯甲酰基哌嗪，反应温度140°C -160°C。非质子溶剂为甲苯，反应温度145°C -155°C。一种N-苯甲酰基哌嗪的制备的精制方法，其特征在于，精制溶剂采用甲苯石油醚混合溶剂，精制温度范围90°C -100°C。 一种N-苯甲酰基哌嗪的制备的检测方法，其特征在于，精制溶剂最终产品的检测方法采用气相和液相两种中的一种。所述N-苯甲酰基哌嗪的检测方法，采用液相检测。本专利技术特点及优点采用本N-苯甲酰基哌嗪的制备及精制方法，反应收率高，反应容易控制，二取代物较少，收率较高，精制条件简单，产品颜色好，含量高等优点。苯甲酸乙酯与无水哌嗪在非质子溶剂(甲苯，二甲苯)中，在加热条件下反应获得N-苯甲酰基哌嗪粗品，经蒸馏和精制两种方法提纯后，液相检测纯度高达99%。在提高反应收率和产品纯度的基础上改善生产过程和产品纯度。另外N-苯甲酰基哌嗪还可以作为新型抗生素的中间体使用。 具体实施例方式本专利技术N-苯甲酰基哌嗪的制备方法，该方法的特征在于，(1)在非质子溶剂(甲苯，二甲苯)中，苯甲酸乙酯与无水哌嗪在加热条件下反应，得到N-苯甲酰基哌嗪，这里非质子溶剂优选甲苯。反应温度140°C -160°C，优选 145°C -155°C ；( N-苯甲酰基哌嗪的提纯方法采用蒸馏和精制两种方法，优选精制方法，精制溶剂优选甲苯石油醚混合溶剂，精制温度范围90°C -100°C。最终产品的检测方法采用气相和液相两种，优选液相检测。工业领域中，N-苯甲酰基哌嗪可按照本专利技术者开发的方法，最好利用苯甲酸乙酯在非质子溶剂一甲苯，二甲苯中， 与无水哌嗪在加热条件下反应获得。对该方法进行详述，最好使用甲苯作为溶剂，另外，反应温度范围 140°C _160°C，优选 145°C _155°C。另外，本专利技术涉及的提纯方法，采用蒸馏和精制两种方法。优选精制方法，这里精制溶剂优选甲苯石油醚混合溶剂。精制反应温度可以选择60°C -110°C的范围，更好的温度范围在 90°C -IOO0C0此外，本专利技术涉及含量检测的方法，采用液相和气相两种检测方法。优选液相检测。实施例以下，通过实施例对本专利技术进行更详细说明。收率以摩尔百分数表示。第一部分N-苯甲酰基哌嗪的制备(实施例1)苯甲酸乙酯0. 9公斤溶解在3. 5L甲苯中，加入1. 2公斤哌嗪，升温到150°C反应 10小时，待原料基本反应完毕后，降温到0°C搅拌30分钟。过滤，回收哌嗪，向滤液中加入 2公斤水，搅拌后分层，再用3公斤水分三次洗涤，除去过量哌嗪，无水硫酸镁干燥，蒸干溶齐U，得到N-苯甲酰基哌嗪粗品0. 92公斤，收率80%。(实施例2)苯甲酸乙酯0.9公斤溶解在3. 5L 二甲苯中，加入1.2公斤哌嗪，升温到150°C反应11小时，待原料基本反应完毕后，降温到0°c搅拌30分钟。过滤，回收哌嗪，向滤液中加入2公斤水，搅拌后分层，再用3公斤水分三次洗涤，除去过量哌嗪，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得到N-苯甲酰基哌嗪粗品0. 72公斤，收率63%。第二部分N-苯甲酰基哌嗪的提纯方法(实施例3) N-苯甲酰基哌嗪粗品0. 8公斤溶解在0. 8公斤甲苯和0. 3公斤石油醚的混合溶液中，慢慢加热到90°C以上进行反应。待原料全部溶解后，搅拌1小时，缓慢降温，冰浴降温至0°C以下搅拌2小时后过滤，滤饼用少量甲苯石油醚混合溶液冲洗，抽干干燥的、得产品白色结晶性固体0. 69公斤，收率85%，熔点62-640C。(实施例4)N-苯甲酰基哌嗪粗品0. 8公斤加入到IOOOmL单口平中，加30厘米精馏柱，油浴升温到210°C，油泵减压蒸馏，掐去前馏，收集190-197 馏分，得白色固体0. 65公斤，收率 81. 5%。第三部分N-苯甲酰基哌嗪的检测方法(实施例5)液相检测检测条件甲醇水=75 25，水用三乙胺调pH到8，流速lmL/min，检测波长 230纳米，进样量lmg/mL，主产品出峰时间为3. 07min，含量99. 23%。(实施例6)气相检测检测条件气相柱SE-M (30*0. 32*0. 5)；进样器280°C ；检测器280°C ；升温程序 梯度升温80-280°C。升温速率10°C /min，样品浓度lmg/mL的甲醇溶液，产品出峰时间 16. 53min，含量99. 05% (扣除溶剂峰)。权利要求1.一种N-苯甲酰基哌嗪的制备方法，其特征在于，在非质子溶剂甲苯或二甲苯中，苯甲酸乙酯与无水哌嗪在加热条件下反应，得到N-苯甲酰基哌嗪，反应温度140°C -160°C。2.如权利要求1所述N-苯甲酰基哌嗪的制备方法，其特征在于，非质子溶剂为甲苯，反应温度 145°C -155°C。3.—种N-苯甲酰基哌嗪的制备的精制方法，其特征在于，精制溶剂采用甲苯石油醚混合溶剂，精制温度范围90°C -100°C。4.一种N-苯甲酰基哌嗪的制备的检测方法，其特征在于，精制溶剂最终产品的检测方法采用气相和液相两种中的一种。5.如权利要求1所述N-苯甲酰基哌嗪的检测方法，其特征在于，采用液相检测。全文摘要一种苯甲酸乙酯与无水哌嗪在非质子溶剂中，高温条件下反应得到的N-苯甲酰基哌嗪，粗品经提纯后，液相检测含量达到99％以上。反应收率高，反应容易控制，二取代物较少，收率较高，精制条件简单，产品颜色好，含量高等优点。另外N-苯甲酰基哌嗪还可以作为新型抗生素的中间体使用。文档编号C07D295/192GK102491957SQ20111042520公开日2012年6月13日 申请日期2011年12月14日 优先权日2011年12月14日专利技术者尚振华, 张慧丽, 栗晓东 申请人:天津市筠凯化工科技有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：尚振华，栗晓东，张慧丽，
申请(专利权)人：天津市筠凯化工科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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