一种伏立康唑静脉注射亚微乳剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种伏立康唑静脉注射亚微乳剂及其制备方法。采用有效剂量的伏立康唑作为主药，并含有注射用油、乳化剂、稳定剂、等渗调节剂、pH值调节剂等辅料。伏立康唑的含量范围为0.2～2.0％。本发明专利技术制备的亚微乳剂不含有β-环糊精类增溶剂，可以降低静脉给药的不良反应，提高了临床使用的安全性和药物的疗效。该静脉注射亚微乳剂制备工艺简单，可适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及。
技术介绍
伏立康唑是一种三唑类抗真菌药，为第二代合成的氟康唑衍生物，于2002年被美国FDA批准上市，商品名为“威凡”。其作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的 14 α -留醇去甲基化，从而抑制麦角留醇的生物合成。该药不仅对所有检测的曲霉菌属真菌有杀菌作用，而且对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌、近平滑念珠菌等)具有极好的抗菌活性，具有抗菌谱广，抗菌效力强的优点。目前，上市剂型主要有冻干粉针、片剂、干混悬剂，可以静脉和口服给药，但由于伏立康唑在水中溶解度极低(pH = 7时几乎不溶，pH = 3时0. 2mg/mL)，并且在溶液状态下不稳定、易水解，不利于临床治疗。因此，开发一种具有足够长储存期的静脉给药含水制剂需要解决的关键问题是溶解性问题。提高难溶性药物的溶解度和生物利用度常用的方法有潜溶剂、增溶剂、环糊精包合、制成固体分散体等，但普遍存在载药量低、稳定性差、工艺复杂等问题，而且这些附加剂的加入都可能影响药物的吸收和活性，增加制剂的毒性和刺激性等。在辉瑞上市的注射用伏立康唑冻干制剂中，使用了增溶剂“磺丁 - β -环糊精钠”以增加伏立康唑的溶解度，但越来越多的研究表明，β -环糊精系列衍生物对人体有一定的毒性，如致癌性、肾毒性和溶血性，因此开发一种更安全的注射用伏立康唑制剂显得尤为重要。注射用亚微乳粒径在IOO-IOOOnm之间，具有一定的靶向性，具有减毒增效的作用，并且制备工艺相对简单，质量可控，适合工业生产。CN1686136A公开了一种伏立康唑静脉乳制剂，但是该制剂载药量较低，临床应用不便。根据CN1686136A实施例2公开的亚纳米乳剂的制备方法制备的伏立康唑乳剂灭菌后出现了出油的现象，且与0.9%氯化钠和5%葡萄糖配伍试验出现了药物析出和乳滴聚集粒径显著变大的现象，这些现象均表明该制剂稳定性存在较大问题。因此仍有必要精选辅料、完善制备工艺，开发载药量较高、稳定性好的伏立康唑静脉注射亚微乳剂。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的一个目的在于提供一种性质稳定、疗效显著、毒副作用少、工艺简单、适合工业化生产的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，使产品可以更好的在临床应用；本专利技术的另一目的在于提供该亚微乳剂的制备方法，该方法均采用常规的工艺设备，可大规模生产。本专利技术的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，包含以下重量百分比含量的物质伏立康唑0. 2 2. 0 %，注射用油5 30 %，乳化剂0. 5 5 %，稳定剂0. 05 1 %，等渗调节剂 0. 1 10%，PH值调节剂，余量为注射用水；其中乳化剂选自稳定性高的注射用高纯蛋黄卵磷脂PL-100M、PC-98T或LIPOID E80中的一种或几种的混合物，pH值调节剂的用量以将pH值调节至4. 0-8. 0为宜。本专利技术所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其中所述的乳化剂优选为注射用高纯蛋黄卵磷脂PC-98T。之所以采用注射用高纯蛋黄卵磷脂PC-98T是因为它不仅粒径均勻，性质稳定，而且具有更高的磷脂酰胆碱含量，溶血磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺含量极低，不含磷脂酰肌醇、磷脂酸和游离脂肪酸，可以大大降低不良反应，使用更安全。本专利技术所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其中所述的注射用油选自大豆油、花生油、玉米油、橄榄油、红花油、薏苡仁油、葵花籽油、茶油、亚麻子油、鱼油、中链脂肪酸甘油脂、亚油酸乙酯、月桂酸异丙酯、癸酸甘油酯、丁酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯等中的一种或几种的混合物。本专利技术所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其中所述的稳定剂选自油酸、油酸钠、 乙醇、丙二醇、抗坏血酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的一种或几种的混合物。本专利技术所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其中所述的等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、氯化钠、山梨醇、木糖醇中的一种或几种的混合物。本专利技术所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其中所述的pH值调节剂选自氢氧化钠、盐酸、醋酸、醋酸盐、磷酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐中的一种或几种的混合物。本专利技术所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，粒径范围为100 500nm，pH值为4.0 8. 0，Zeta电位的绝对值为10 50mV。上述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，优选的粒径范围为150 250nm，pH值为5.5 6. 5，Zeta电位的绝对值为20 30mV。本专利技术所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂可通过以下步骤制备1)油相的配制称取处方量的伏立康唑、注射用油、乳化剂和稳定剂加入干燥的烧杯中，采用高速剪切机进行高速剪切2-10分钟，放进磁力搅拌水浴锅中加热搅拌，搅拌速度控制在400-2000转每分钟，水浴锅温度控制在30-80°C左右，并持续充入氮气保护，使其溶解至澄清；2)水相的配制称取处方量等渗调节剂加入干燥的烧杯中，加入处方量的注射用水使其充分溶解，加入PH调节剂调节pH值为4. 0-8. 0，然后放入30-80°C的水浴锅中加热3)乳剂的制备将油相和水相在30-80°C条件下混合，采用搅拌乳化或剪切乳化 5-30分钟，用pH调节剂调节pH值为4. 0-8. 0，得到初乳；4)将初乳进行高压勻浆，采用3000psi 30000psi的压力制备亚微乳，经微孔滤膜过滤，充氮气分装，灭菌后得伏立康唑静脉注射亚微乳剂。本专利技术的伏立康唑静脉注射亚微乳剂与伏立康唑其他制剂比较，具有如下优势(1)选择了合适的辅料和适当的制备工艺，使得乳剂载药量大、稳定性高、可根据临床需要制备不同含量的乳剂；(2)不含有环糊精类增溶剂，可以降低静脉给药的不良反应，提高了临床使用的安全性和药物的疗效；(3)使用方便，具有良好的器官靶向性，提高了生物利用度，减少了患者输液时的疼痛，顺应性较好；(4)制备工艺简单，采用常规的工艺设备即可完成，非常适合大规模工业化生产。 具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术做进一步详细说明，但不限于此。实施例1.制备含0. 2%伏立康唑的静脉注射乳剂称取伏立康唑200mg、大豆油10g、高纯蛋黄卵磷脂LIPOID E80 2g及油酸0.2g 加入干燥的烧杯中，采用高速剪切机进行高速剪切2分钟，放进磁力搅拌(600转/分钟) 水浴锅中加热(70°C )搅拌，并持续充入氮气保护，使其溶解至澄清得油相；称取甘油3g、 NaOHO. 05g加入干燥的烧杯中，加入注射用水84. 55g，然后放入70°C的水浴锅中加热备用； 将油相和水相在70°C条件下混合，剪切乳化10分钟，得到初乳。加入适量NaOH调节pH值为8.0。再将初乳通过微射流仪(IOOOOpsi) 5次，经0. 80 μ m滤膜过滤，充氮分装，热压灭菌 (12rC,15min)后得0. 2%伏立康唑静脉注射亚微乳剂。实施例2.制备含0. 2%伏立康唑的静脉注射乳剂称取伏立康唑200mg、花生油10g、高纯蛋黄卵磷脂PC-98T 2g及油酸0. 3g加入干燥的烧杯中，采用高速剪切机进行高速剪切3分钟，放进磁力搅拌(800转/分钟)水浴锅中加热(65°C)搅拌，并持续充入氮气保护，使其溶解至澄清得油相；称取山梨醇2g、磷酸氢二钠0. Ig加入干燥的烧杯中，加入注射用水85. 4g，然后放入65°C的水浴锅中加热备用；将油相和水相在65°C条件下混合，剪切乳化10分钟，得到初乳。加入适量磷酸氢本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其特征在于包含以下重量百分比含量的物质 伏立康唑0. 2 2. 0 %，注射用油5 30 %，乳化剂0. 5 5 %，稳定剂0. 05 1 %，等渗调节剂0. 1 10%，pH值调节剂，余量为注射用水；其中乳化剂选自注射用高纯蛋黄卵磷脂 PL-100M或PC-98T或LIPOID E80或其混合物，pH值调节剂的用量以将pH值调节至4. 0-8. 0为宜。2.如权利要求1所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其特征在于所述的乳化剂为注射用高纯蛋黄卵磷脂PC-98T。3.如权利要求1或2所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其特征在于所述的注射用油选自大豆油、花生油、玉米油、橄榄油、红花油、薏苡仁油、葵花籽油、茶油、亚麻子油、鱼油、中链脂肪酸甘油酯、亚油酸乙酯、月桂酸异丙酯、癸酸甘油酯、丁酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯中的一种或几种的混合物。4.如权利要求1或2所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其特征在于所述的稳定剂选自油酸、油酸钠、乙醇、丙二醇、抗坏血酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的一种或几种的混合物。5.如权利要求1或2所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其特征在于所述的等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、氯化钠、山梨醇、木糖醇中的一种或几种的混合物。6.如权利要求1或2所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其特征在于所述的pH值调节剂选自氢氧化钠、盐酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晶翼，杨清敏，黄惠峰，余汪洋，姜文妍，张明会，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：