用于通过颊透粘膜途径来治疗II 型糖尿病的餐后高血糖的方法和药物组合物技术

本发明专利技术的目标为一种方法和一种以含水和醇的溶液形式的药物组合物，在该含水和醇的溶液中稳定且完全地溶解有以相比于通过口服途径的常用单位剂量而言减少30至50％的剂量的至少一种降血糖的/促胰岛素的活性成分，用于其通过颊透粘膜途径而应用于准时治疗在人或动物中II型糖尿病的餐后高血糖。本发明专利技术还涉及该制剂的制备方法，以及其用于准时治疗在I?I型糖尿病情形下的餐后高血糖(HGPP)的特殊用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于通过颊透粘膜途径来治疗11型糖尿病的餐后高血糖的方法和药物组合物本专利技术涉及方法和组合物，其使得能够由于瞬时地全身施用至少一种降血糖的/ 分泌胰岛素的活性成分而即时地确保II型糖尿病的餐后高血糖(HGPP)的治疗。特别地，本专利技术涉及专门用于该应用的药物组合物的生产和即时施用的方法，以及其制备方法和其用途。糖尿病是一种国际性的卫生灾害，其影响世界上超过3亿的对象，其中每年增加 10-15%。它是一种通过血液中过高的糖浓度来定义的慢性疾病，该疾病在当胰腺未分泌足够的胰岛素时或者当机体未充分地利用它所产生的胰岛素时出现。久而久之，由血液中葡萄糖的过量存在所引起的高血糖导致某些并发症，尤其是在眼睛、肾脏、神经、心脏和血管层面上。存在有两种主要类型的糖尿病。所谓的I型或胰岛素缺乏性糖尿病的特征在于胰岛素分泌不足或其缺乏。在没有通过皮下注射每日施用胰岛素的情况下，它是快速致死的。所谓的II型或成年型糖尿病归因于机体对于胰岛素的差的利用。它占世界上糖尿病病例的90 %，并且主要由于超重和缺少体育锻炼而产生。II型糖尿病的病理生理学与胰岛素敏感性和胰岛素分泌的异常(特别是早期胰岛素分泌峰值的强烈改变)相关。这是因为，近来被确定为在II型糖尿病中最活跃地致病的并且伴随有血管、心脏和机体后果的一个要素为餐后高血糖(HGPP)峰值的存在，其与不存在早期胰岛素分泌应答有关。在健康成人中，胰腺产生早期胰岛素峰值，其目的在于代谢在进餐过程中被快速累积地吸收的任何饱和量的葡萄糖。该早期胰岛素峰值使得能够让进餐过程中血糖的急剧变化以及不可避免的后续餐后高血糖变得平滑。作为例子，在非糖尿病的人中施用20g葡萄糖，在接下来的十分钟内反射性地诱导大于120微克/升血液的胰岛素峰值。在II型糖尿病患者中，相同的测试仅诱导35微克/升血液的平均胰岛素峰值，即缺少71%，并且出现病理性地推移30分钟从而造成其延迟出现。由于早期胰岛素分泌应答的这种缺乏，餐中和餐后的血糖变化不被调节，并且II 型糖尿病患者不得不忍受大于2-3克/升的相当高的餐后高血糖水平，其从该疾病的最初阶段开始就意味着隐藏的威胁，尽管感觉不到。现今，存在有数种用于II型糖尿病的治疗方法，欲达到的目的是更好地控制血糖和稳定地使血糖最佳化，以便不超过1. 20-1. 40g葡萄糖/升血液的阈值，并且这十分特别地是在餐后时期中。在开始时，II型糖尿病通常通过饮食制度的节制和通过减轻体重来进行治疗。如果需要，接下来的阶段为通过口服抗糖尿病药(其任选地与胰岛素疗法相联合) 的治疗，以维持接近正常的血糖。该治疗的目标是降低死亡率、减少与糖尿病有关的症状和并发症。在已知的基本抗糖尿病药中，尤其可以提及降血糖的磺酰胺类(其中包括格列齐特、格列苯脲)和降血糖的双胍类(其中包括二甲双胍)。格列齐特是一种不溶于水且稍微溶于醇的、分子量为323Da的亲脂性抗糖尿病药。它通过刺激胰岛的分泌作用、增加胰岛素或C肽的分泌而在胰腺水平上起作用，并且还具有抗聚集类型的血管特性。目前，通过口服途径，以30-80mg的单位剂量(每天80-160mg) 来施用格列齐特。它经由首次肝通过而被广泛地代谢，并且所有的其代谢产物都没有活性。 由于以95%与血浆载体蛋白相结合，因而它具有大约30升的分布容积，其血浆峰值在服用后11至14小时到来，具有10至12小时的半寿期。另一种磺酰胺，格列苯脲，是一种几乎不溶于水且微溶于乙醇的亲脂性活性成分。 它能够诱导低血糖并且是经证明的心血管保护剂。目前，以2. 5至5mg的单位剂量(平均 IOmg/天(最大15mg/天))来施用格列苯脲。它由肝脏彻底地进行代谢，有着延迟的血浆峰值，但具有有利的效应/剂量比。盐酸二甲双胍是一种可溶于水且稍微溶于醇的、分子量为165Da的、常用的两亲性抗糖尿病药。该活性物质为心血管保护剂，其不对胰岛素的胰腺产生起作用，但对糖和糖原的肝脏代谢以及对组织对于葡萄糖的利用起作用。目前，以500至IOOOmg的单位剂量 (每天IOOOmg至3000mg)来施用二甲双胍，其吸收为50至60%。它不与血浆蛋白质相结合并且具有63至276升的分布容积，具有长的半寿期。然而，尽管这些治疗力求使患有I I型糖尿病的患者的血糖最佳化，但它们之中没有一个考虑并使得能够有效地处理餐后高血糖(HGPP)峰值这一重大且始终不变的问题。这是因为，与I型糖尿病(其中可能将在M小时内延长释放的慢速胰岛素与在任何进餐之前注射的快速胰岛素相联合，从而保证接近一致地适合于每位患者的餐中和餐后胰岛素峰值)相反，对于I I型糖尿病所提出的降血糖治疗不允许调节餐后血糖以维持其接近生理要求和国际卫生机构的建议，即小于140mg葡萄糖/升血液(7. 8nmol/l)。目前用于II型糖尿病的长期治疗的药物，例如基于二甲双胍的药物(其全部通过口服途径进行施用)，提供了在服用后延迟的活性和依然是线性的药理学利用率。因此，它们依然不能够在给定的时刻减少餐后高血糖峰值的急剧且强烈的出现。然而，与治疗I I型糖尿病有关的卫生机构的建议主张，“空腹血糖”和“餐后血糖” 之间的血糖变化不应该具有大于0. 2-0. 3g/l的差距，即非常小的波动界限，这是用目前可用的药理学手段(其全部通过口服途径和有些人通过注射途径进行施用，这使得由患者进行的治疗管理复杂化)难以控制的。这就是为何开发了新的治疗类别，例如α-葡糖苷酶抑制剂、格列奈类或格列汀类(或肠降血糖素类)，以补足依然不适合于降低餐后高血糖峰值的、在基本治疗中施用的这些降血糖药-胰岛素分泌药的恒定但不足的调节作用。在这些新型分子中，尤其可以提及格列奈类，例如米格列奈或那格列奈，和特别是瑞格列奈，其是一种口服降血糖药，该口服降血糖药与β胰腺细胞的磺脲类受体相结合， 并因此引起快速且短时间的胰岛素分泌，这能够更好地对高血糖上升作出应答。衍生自苯甲酸的瑞格列奈为分子量为452. 6的亲脂性分子，其按照Img/餐进行施用。为了更好地控制餐后血糖，应当每日三次在每餐前15分钟通过口服途径服用该药物。如此服下的瑞格列奈在其服用后大约30分钟诱导促胰岛素应答的开始，但其血浆浓度具有大的个体间可变性(60%)以及个体内可变性(35%)，这需要频繁地调整剂量。因此，同样由于其消化吸收和尤其是其首次肝通过(以可变的方式改变其直接药理学生物利用率的要素)，其治疗效果依然是随机的。由于已显示格列奈类引起比传统的二甲双胍类型的治疗更多的低血糖和体重增长，因而该治疗更加不令人满意，这是合乎逻辑的，因为二甲双胍不发挥任何胰岛素分泌活性。肠降血糖素类或格列汀类是在营养物到达时由肠上皮的内分泌细胞释放的肠激素。它们在增强葡萄糖对于胰腺细胞的效应方面起着重要作用。主要知晓GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和GIP (葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽)。特别地，GLP-I在II型糖尿病患者中具有强烈的促胰岛素作用。此外，由于其刺激胰岛素合成的能力，其的使用使得能够维持 β胰腺细胞的胰岛素储备。这些效应已通过众多在糖尿病患者中进行的研究而得到证实。 甚至在其空腹血糖非常高且对于传统降血糖药不再应答的患者中，GPL-I的施用也允许血糖的完全正常化，这是由于刺激了胰岛素分泌，该胰岛素分泌是短暂的并且当达本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·佩罗维奇，马克·莫里，让皮埃尔·迪蒙泰克斯，
申请(专利权)人：菲利普·佩罗维奇，马克·莫里，让皮埃尔·迪蒙泰克斯，
类型：发明
国别省市：