利用表观代谢转变剂、多维细胞内分子或环境影响剂诊断代谢障碍的方法技术

描述了利用表观代谢转变剂、多维细胞内分子或环境影响剂诊断人的代谢障碍的方法和制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2009年5月11日提交的标题为“Methods for Treatment of Oncological Disorders Using an Epimetabolic Shifter(Coenzyme Q10)，， 的第61/177，Ml号美国临时申请(律师代理申请案编号(Attorney Docket No.) 117732-00601)、2009年5月 11 日提交的标题为Methods for Treatment of Oncological Disorders Using Epimetabolic Shifters,Multidimensional Intracellular Molecules or Environmental Influencers第61/177，M3号美国临时申请(律师代理申请案编号117732-00701)、2009 年 5 月 11 日提交的标题为Methods for the Diagnosis of Oncological Disorders Using Epimetabolic Shifters, Multidimensional Intracellular Molecules or Environmental Influencers，，白勺第61/177，244号美国时 申请(律师代理申请案编号117732-00801)、2009年5月11日提交的标题为“Methods for Treatment of Metabolic Disorders Using Epimetabolic Shifters, Multidimensional Intracellular Molecules or Environmental Influencers，，白勺第 61/177，245 号美国临时申请(律师代理申请案编号117732-00901)和2009年5月11日提交的标题为 Methods for the Diagnosis of Metabolic Disorders Using Epimetabolic Shifters, Multidimensional Intracellular Molecules or Environmental Influencers白勺第 61/177，246号美国临时申请(律师代理申请案编号117732-01001)的优先权。上述申请的每一个的全部内容通过引用并入本文。专利技术背景本专利技术涉及代谢障碍例如糖尿病和肥胖症的诊断。随着餐后血糖水平升高，胰岛素分泌并且刺激周围组织(骨骼肌和脂肪)的细胞以活跃地从血液吸收葡萄糖作用为能量来源。作为失调的胰岛素分泌或作用的结果-葡萄糖动态平衡的丧失通常导致代谢障碍例如糖尿病，其可被肥胖症共触发或进一步加重。因为这些状况通常是致命的，因此需要恢复足够的葡萄糖从血流清除的策略。虽然糖尿病可继发于引起胰腺的大范围损伤的任何状态(例如，胰腺炎、肿瘤、某些药物例如皮质类固醇或喷他脒的施用、铁超负荷(例如，血色沉著病)、获得性或遗传性内分泌病以及手术切除)，但糖尿病的最常见形式通常从胰岛素信号转导系统的原发性障碍产生。存在两个主要的糖尿病类型，即I型糖尿病(也称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)) 和2型糖尿病(也称为不依赖于胰岛素的或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))，其共有共同的长期并发症，尽管它们具有不同的致病机制。占据约10%的全部原发性糖尿病(primary diabetes)病例的I型糖尿病是特征在于胰腺的产生胰岛素的β细胞的大范围破坏的器官性自身免疫性疾病。所造成的胰岛素产量的减少不可必然地导致葡萄糖代谢的失调。虽然胰岛素的施用为患有该病症的患者提供了显著的益处，但胰岛素的短血清半衰期是维持血糖量正常的主要障碍。可选择的处理是胰岛移植，但该策略一直与有限的成功率联系在一起。影响更大比例的群体的2型糖尿病的特征在于胰岛素分泌的失调和/或周围组织对胰岛素的减小的反应，即胰岛素抵抗。虽然2型糖尿病的发病机制仍然还不清楚，但流行病学研究表明该形式的糖尿病因多个遗传缺陷或多态性的集合而引起，每一个遗传缺陷或多态性贡献了其自已的易感性风险并且被环境因子(包括超重、饮食、不活动、药物和过度饮酒)改变。虽然用于2型糖尿病的管理的各种治疗性治疗是可获得的，但它们与各种使人虚弱的副作用相关。因此，通常建议经诊断患有2型糖尿病或处于患有2型糖尿病的风险中的患者采取更健康的生活方式，包括体重减轻、饮食的改变、锻炼和适度饮酒。然而，这样的生活方式的改变不足以逆转由糖尿病引起的血管和器官损伤。辅酶Q10，在本文中也称为CoQIO、Q10、泛醌或泛癸利酮，是大众营养补充剂并且以胶囊形式见于在营养品店(nutritional store)、保健食品店、药房等中，如通过泛醇 (CoQlO的还原形式)的抗氧化性质帮助保护免疫系统的维生素样补充剂。CoQlO是本领域公认的并且进一步描述于第WO 2005/069916号国际公布，将该国际公布的完整公开内容通过引用并入本文。CoQlO经发现遍布人体的大部分组织和其他哺乳动物的组织。CoQlO在人中的组织分布禾口氧化还原状态已由 Bhagavan 禾口 Chopra (2006，Free Radical Research 40(5) 445-453在综述论文中进行了综述。作者报导“作为一般法则，具有高能需要或代谢活性的组织例如心脏、肾、肝和肌肉包含相对高的浓度的CoQIO”。作者还报导“ [a]组织中的大部分CoQlO以还原形式如氢醌或泛醇(imiquinol)存在，除了脑和肺例外”，这“似乎是这两个组织中增加的氧化性应激的反映”。具体地，Miagavan报导在心脏、肾、肝、肌肉、肠和血液(血浆)中，分别约61%、75%、95%、65%、95%和96%的CoQlO以还原形式存在。类似地，Ruiz-Jiminez 等人，(2007 J. Chroma A 1175 (2)，242-248)报导，当估量人血菜的 QlO 和QlO的还原形式0Π0Η2)时，大部分(90% )所述分子以还原形式被发现。CoQlO是极亲脂的并且多半是不溶于水的。由于其在水中的不溶性、脂质中有限的溶解性和相对大的分子量，因此口服施用的CoQlO的吸收效率很低。Miagavan和Chopra 还报导“在一项利用大鼠的研究中，报导了只有约2-3%的口服施用的CoQlO被吸收”。 Bhagavan等人还报导“大鼠研究的数据表明在肠的吸收过程中和之后CoQlO被还原成泛醇，，。鉴于目前可获得用于治疗糖尿病的策略欠佳，因此存在对更有效并且不伴随此类使人虚弱的副作用的治疗的迫切需要。专利技术概要本专利技术至少部分基于发现内源性辅酶QlO (在本中也称为CoQlO或Q10)至细胞的应用导致细胞凋亡潜能的恢复。优选在癌细胞中诱导细胞凋亡反应。观察到线粒体QlO 水平的时间和剂量反应，其中在48小时后，细胞线粒体中QlO的水平增加至6倍。本专利技术还基于令人惊讶和意外的发现Q10以提供的氧化形式(促氧化剂)维持并且不以任何显著的量转化成Q10H2的还原(抗氧化剂)形式。本专利技术基于进一步发现大量蛋白质和mRNA 水平在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.05.11 US 61/177,243;2009.05.11 US 61/177,241;1.一种评估受试者是否患有代谢障碍的方法，所述方法包括(1)测定存在于获自所述受试者的生物样品中的标志的表达水平，其中所述标志选自表2-4和6- 中以及64-69所列的标志；和(2)将存在于获自受试者的生物样品中的标志的表达水平与存在于对照样品中的标志的表达水平相比较，其中在获自受试者的生物样品中所述标志的表达水平相对于对照样品中所述标志的表达水平的调节是所述受试者患有代谢障碍的指征，从而评估所述受试者是否患有代谢阻碍。2.一种评估受试者是否患有代谢障碍的方法，所述方法包括(1)测定存在于获自受试者的生物样品中的标志的表达水平，其中所述标志的表达在代谢障碍的患病细胞中被调节，所述患病细胞经诱导经历朝向正常线粒体氧化磷酸化的细胞代谢能量转变；和(2)将存在于获自受试者的生物样品中的标志的表达水平与存在于对照样品中的标志的表达水平相比较，其中在获自所述受试者的生物样品中所述标志的表达水平相对于对照样品中所述标志的表达水平的调节是所述受试者患有代谢障碍的指征，从而评估所述受试者是否患有代谢阻碍。3.一种预后受试者是否易发生代谢障碍的方法，所述方法包括(1)测定存在于获自受试者的生物样品中的标志的表达水平，其中所述标志选自表 2-4和6-29中及64-69所列的标志；和(2)将存在于获自受试者的生物样品中的所述标志的表达水平与存在于对照样品中的所述标志的表达水平相比较，其中在获自所述受试者的生物样品中所述标志的表达水平相对于对照样品中所述标志的表达水平的调节是所述受试者易发生代谢障碍的指征，从而预后述受试者是否易发生代谢阻碍。4.一种预后受试者是否易发生代谢障碍的方法，所述方法包括(1)测定存在于获自所述受试者的生物样品中的标志的表达水平，其中所述标志的表达在代谢障碍的患病细胞中被调节，所述患病细胞经诱导经历朝向正常线粒体氧化磷酸化的细胞代谢能量转变；和(2)将存在于获自受试者的生物样品中的所述标志的表达水平与存在于对照样品中的所述标志的表达水平相比较，其中在获自所述受试者的生物样品中所述标志的表达水平相对于对照样品中所述标志的表达水平的调节是所述受试者易发生代谢障碍的指征，从而预后所述受试者是否易发生代谢阻碍。5.一种评估疗法治疗受试者的代谢障碍的功效的方法，所述方法包括比较(1)存在于在给所述受试者施用至少一部分治疗方案之前获自所述受试者的第一样品中的标志的表达水平，其中所述标志选自表2-4和6- 中以及64-69所列的标志；与(2)存在于在施用至少一部分治疗方案后获自所述受试者的第二样品中的所述标志的表达水平，其中所述第二样品中所述标志的表达水平相对于第一样品的调节是所述疗法对于治疗所述受试者的代谢障碍是有效的指征。6.一种评估疗法治疗受试者的代谢障碍的功效的方法，所述方法包括比较(1)存在于在给所述受试者施用至少一部分治疗方案之前获自所述受试者的第一样品中的标志的表达水平，其中所述标志的表达在代谢障碍的患病细胞中被调节，所述患病细胞经诱导经历朝向正常线粒体氧化磷酸化的细胞代谢能量转变；与(2)存在于在施用至少一部分治疗方案后获自所述受试者的第二样品中的所述标志的表达水平，其中所述第二样品中所述标志的表达水平相对于所述第一样品的调节是所述疗法对于治疗所述受试者的代谢障碍是有效的指征。7.一种评估环境影响剂化合物治疗有此需要的受试者的代谢障碍的功效的化合物，所述方法包括(1)测定存在于获自所述受试者的生物样品中的一个或多个标志的表达水平，其中将所述生物样品暴露于环境影响剂化合物，并且其中所述标志选自表2-4和6- 以及64-69 所列的具有正倍数改变和/或具有负倍数改变的标志；(2)测定存在于获自所述受试者的第二生物样品中的一个或多个标志的表达水平，其中未将所述样品暴露于环境影响剂化合物；和(3)将暴露于环境影响剂化合物的生物样品中多个标志之一的表达水平与未暴露于环境影响剂化合物的生物样品中多个标志之一的表达水平相比较，(4)其中存在于暴露于环境影响剂化合物的生物样品中的具有负倍数改变的一个或多个标志的表达水平相对于存在于所述第二样品中的一个或多个标志的表达水平的降低是所述环境影响剂化合物对于治疗有此需要的受试者的代谢障碍是有效的指征，和其中存在于暴露于环境影响剂化合物的生物样品中的具有正倍数改变的一个或多个标志的表达水平相对于存在于所述第二样品中的一个或多个标志的表达水平的升高是所述环境影响剂化合物对于治疗有此需要的受试者的代谢障碍是有效的指征，从而评估环境影响剂化合物用于治疗代谢障碍的功效。8.一种评估环境影响剂化合物治疗有此需要的受试者的代谢障碍的功效的化合物，所述方法包括(1)测定存在于获自所述受试者的生物样品中的一个或多个标志的表达水平，其中将所述生物样品暴露于环境影响剂化合物，并且其中所述标志的表达在所述代谢障碍的患病细胞中被上调或下调，所述患病细胞经诱导经历朝向正常线粒体氧化磷酸化的细胞代谢能量转变；(2)测定存在于获自所述受试者中的第二生物样品中的一个或多个标志的表达水平， 其中未将所述样品暴露于所述环境影响剂化合物；和(3)将暴露于环境影响剂化合物的生物样品中多个标志之一的表达水平与未暴露于环境影响剂化合物的生物样品中多个标志之一的表达水平相比较，(4)其中在暴露于环境影响剂化合物的生物样品中一个或多个下调的标志的表达水平相对于存在于所述第二样品中的所述一个或多个标志的表达水平的降低是所述环境影响剂化合物对于治疗有此需要的受试者的代谢障碍是有效的指征，和其中在暴露于环境影响剂化合物的生物样品中一个或多个上调的标志的表达水平相对于存在于所述第二样品中的所述一个或多个标志的表达水平的升高是所述环境影响剂化合物对于治疗有此需要的受试者的代谢障碍是有效的指征，从而评估环境影响剂化合物用于治疗代谢障碍的功效。9.一种鉴定用于治疗受试者的代谢障碍的化合物的方法，所述方法包括(1)从所述受试者获得生物样品；(2)将所述生物样品与测试化合物接触；(3)测定存在于获自所述受试者的生物样品中的一个或多个标志的表达水平，其中所述标志选自表2-4和6- 以及64-69中所列的具有正倍数改变和/或具有负倍数改变的标志；(4)将所述生物样品中多个标志之一的表达水平与未接触所述测试化合物的对照样品相比较；和(5)选择测试化合物，所述测试化合物降低存在于生物样品中的具有负倍数改变的一个或多个标志的表达水平和/或升高存在于所述生物样品中的具有正倍数改变的一个或多个标志的表达水平，从而鉴定用于治疗受试者的代谢障碍的化合物。10.一种鉴定用于治疗受试者的代谢障碍的化合物的方法，所述方法包括(1)从所述受试者获得生物样品；(2)将所述生物样品与测试化合物接触；(3)测定存在于获自所述受试者的生物样品中的一个或多个标志的表达水平，其中所述标志的表达在所述代谢障碍的患病细胞中被上调或下调，所述患病细胞经诱导经历朝向正常线粒体氧化磷酸化的细胞代谢能量转变；(4)将所述生物样品中多个标志之一的表达水平与未接触所述测试化合物的对照样品相比较；和(5)选择测试化合物，所述测试化合物降低一个或多个下调的标志在生物样品中的表达水平，和/或升高一个或多个上调的标志在生物样品中的表达水平，从而鉴定用于治疗受试者的代谢障碍的化合物。11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·R·纳莱恩，J·P·麦科克，R·萨兰加拉简，
申请(专利权)人：博格生物系统有限责任公司，
类型：发明
国别省市：