降低表面活性剂刺激性方法和降低了刺激性的水性组合物技术

本发明专利技术提供了一种基本消除水性组合物所含表面活性剂引起的刺激性的方法。在所述组合物的生产中，该方法混合使用一种或多种具有阴离子活性基团的表面活性剂和一种或多种非离子表面活性剂，一种或多种具有阴离子活性基团的表面活性剂与一种或多种非离子表面活性剂之比，按重量浓度计，为１∶１至１∶６。本发明专利技术还提供了降低了刺激性的水性组合物和在外用水性药物制剂的生产中增溶不溶或难溶药物组分的方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种降低刺激性地方法，特别是水性组合物中所含的表面活性剂对粘膜的刺激性，同时还涉及含有表面活性剂的水性组合物，其中各种表面活性剂的刺激性都已降低。本专利技术还涉及一种溶解方法，即借助于表面活性剂将不溶性或难溶的药物在水中溶解或均匀分散的方法，该方法中表面活性剂的使用方式可降低其对粘膜的刺激性。因而，本专利技术还涉及使用降低了对粘膜刺激性的表面活性剂制成的水性组合物。在生产滴眼液、滴鼻液、滴耳液之类的外用水性制剂时使用表面活性剂作为增溶剂(在本文中又称为“乳化剂”和“悬浮助剂”)来帮助不溶性或难溶药物在水中的溶解，或在不能完全溶解时均匀分散成乳液或悬浮液。这一用途的表面活性剂通常是非离子表面活性剂，包括聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(吐温，多乙氧基醚)，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯单硬脂酰。目前，非离子表面活性剂由于对粘膜和角膜的刺激性较低而被广泛使用。但是，它们的增溶效果有时并不足以达到要求。理论上，以较高的浓度使用上述增溶剂可以加强它们的增溶效果，但这同时会将它们的刺激性增大到它们用于药物制剂中时使人不能忍受的地步。所以，对眼用和耳鼻用制剂来说，为了使这些非离子表面活性剂对粘膜的刺激性很小，其使用浓度低于相应的实际浓度上限。例如，这样的浓度对聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯80(多乙氧基醚80)是0.5w/v％，但是对聚氧乙烯氢化蓖麻油60(HCO-60)是0.5w/v％，对聚氧乙烯单硬脂酰是0.08w/v％。但是，可以在水中溶解或均匀分散的不溶性或难溶药物的数量由于这样的浓度而受到了限制。结果，即使用实际上限浓度的上述非离子表面活性剂，许多不溶性或难溶药物仍然不能在水中溶解或均匀分散到发挥其药效的必需浓度。另一方面，广泛用于其它领域的阴离子表面活性剂具有较强的增溶活性，因此，如果能够在制备外用水性药物制剂中用于增溶目的将是十分理想的。但是，由于它们同时对粘膜具有强得多的刺激性，即使在低浓度也会产生严重的刺激，所以它们不能用于某些类型，即用于高度敏感组织(包括粘膜)或可能与之接触的的外用水性药物制剂中，例如滴眼液，滴鼻液或滴耳液(如果鼓膜上有穿孔，它可能转移到粘膜侧)。此外，两性表面活性剂，即在同一分子中既具有阳离子活性基团又具有阴离子活性基团的表面活性剂也未曾被用于这类用于包括粘膜在内的高度敏感组织或可能与之接触的的外用水性药物制剂中。如果眼用或耳鼻用制剂之类外用水性药物制剂中的某种药效性期望组分不溶或难溶于基溶液中，因而不会溶解或形成稳定的均匀分散混合物体系而是从水相中分离出来，那么，考虑到难以保证在每次使用时的恒定剂量以及生产装置中对产品的质量控制，使用这一组分是不适宜的。有许多临床有用的药物在使用部位，例如眼专用或鼻内用软管，的生理可接受pH范围内不溶或难溶于水。另一方面，由于对粘膜之类高敏感性组织的刺激性，表面活性剂目前还不能提供足够的增溶效果。所以，许多被认为潜在适用于眼用和耳鼻用外用药物制剂的药物被禁用在用于高度敏感性组织的药物制剂(例如滴眼液和滴鼻液)中。基于以上背景，本专利技术的目的之一是提供一种降低水性组合物中所含的表面活性剂对粘膜或角膜的刺激性的方法。本专利技术目的之二是提供一种含有降低了对粘膜或角膜刺激性的表面活性剂的水性组合物。本专利技术目的之三是提供一种在生产外用水性药物制剂时增溶不溶性或难溶药物组分的方法，在溶解的同时不引起对粘膜或角膜刺激性。尤其是，本专利技术的另一目的是提供基本上消除水性组合物的刺激性的方法，这些组合物是要用于粘膜或可能通过正常或不当使用与之接触的。本专利技术的专利技术者已发现，在水中按一定的比例将一种或多种具有阴离子活性基团(包括阴离子表面活性剂和两性表面活性剂)的表面活性剂与一种或多种非离子表面活性剂混合几乎完全消除了表面活性剂的刺激性。所以，本专利技术提供了一种降低由水性组合物中所含的表面活性剂引起的刺激性的方法，它是通过在产生所述组合物中混合使用一种或多种具有阴离子基团的表面活性剂与一种或多种非离子表面活性剂。本专利技术还提供了一种降低了对粘膜及角膜刺激性的水性组合物，该组合物含有具有阴离子基团的表面活性剂与一种或多种非离子表面活性剂。此外，本专利技术还提供了一种在外用水性药物制剂生产中增溶不溶性或难溶药物组分的方法，包含一步将所述药物组分与含有一种或多种具有阴离子基团的表面活性剂与一种或多种非离子表面活性剂的溶液相混合。在本专利技术中，“水性组合物”指水性溶液，悬浮液，乳液，糊剂之类的组合物，其中包括香波、牙膏、隐形眼镜清洁剂之类的隐形眼镜护理剂，以及滴眼液，滴鼻液，滴耳液，皮肤用制剂，药物药膏之类的口腔制剂，以及阴道洗洁剂等其它外用水性药物制剂。在说明书中，“外用水性药物制剂”指通过某种非口腔、非肠道途径外用于机体的水性溶液，悬浮液，乳液，糊剂等，使用部位包括皮肤，其外伤部位，口腔，角膜和结膜，鼻腔，阴道等。具有阴离子基团的表面活性剂即使在很低的浓度也对粘膜和角膜具有很强的刺激性，所以，它们还未曾被用于滴眼液或滴鼻液之类的药物制剂中。超过一定的浓度(例如，滴眼液中0.5w/v％的多乙氧基醚80)，非离子表面活性剂也变得刺激性太强。但是，本专利技术的专利技术者发现，以一定比例同时含有上述两者的水溶液即使在很高的浓度(例如，1w/v％十二烷基硫酸钠+5w/v％POE(25)十二烷基醚)也几乎完全消除了刺激性。还证实，这一现象并不仅限于特定的非离子表面活性剂和特定的具有阴离子基团的表面活性剂，而且在多种具有阴离子基团的表面活性剂和非离子表面活性剂的混合物中都同样观察到这一现象。还证实，即使具有阴离子基团的表面活性剂与非离子表面活性剂之比为1∶1时也能观察到这一效果，该效果在1∶2时变得显著，在1∶4至1∶6时甚至更显著。通过在水中以一定比例混合具有阴离子基团的表面活性剂(因刺激性太强而不能使用)和高浓度的非离子表面活性剂(此时会表现出强刺激性)制取具有增溶效果的非刺激性组合物，这一现象是无法从相关领域的一般常识推定而知的。目前还不清楚该现象的机制。除了一种或多种具有阴离子基团的表面活性剂和一种或多种非离子表面活性剂作为增溶剂外，本专利技术的外用水性药物组合物还含有其它药物成份，例如药效化合物，pH调节剂，缓冲剂，渗透压调节剂，悬浮助剂，抗氧化剂，防腐剂等。本专利技术外用水性药物制剂的实例包括但不限于滴眼液、滴鼻液、滴耳液和皮肤用制剂。在本专利技术制剂中表面活性剂的混合能够以均匀水性药物制剂的形式，更好的是水溶液形式提供不溶性或难溶的药物，并且对粘膜或角膜基本无刺激性。在说明书中，“不溶性或难溶药物组分”指在外用水性药物制剂中的某组分在制剂中难以溶解或均匀分散至要求的浓度，其中包括不溶性或难溶的药效化合物以及由制剂中多种组分形成的难溶配合物。在上述组合物和方法中，一种或多种具有阴离子基团的表面活性剂与一种或多种非离子表面活性剂之比，按重量浓度计算，宜为1∶1至1∶6，1∶2至1∶6更好，1∶4至1∶6还要好。根据本专利技术，以一定比例含有一种或多种具有阴离子活性基团的表面活性剂和一种或多种非离子表面活性剂的水性组合物对粘膜和角膜基本上无刺激性，即使各自的浓度从相关领域的常识看已高得惊人。例如，即使具有阴离子活性基团的表面活性剂浓度高达1％(该浓度在目前由于刺激性而实际不能使用)，且非离子表面活本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种降低水性组合物中的表面活性剂引起的刺激性的方法，它是通过混合使用一种或多种具有阴离子活性基团的表面活性剂和一种或多种非离子表面活性剂，其中所述的一种或多种具有阴离子活性基团的表面活性剂与一种或多种非离子表面活性剂之比，按重量浓度计，为１∶１至１∶６。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：土井光司，安艺博，白石美代子，秀之，木村圣子，
申请(专利权)人：千寿制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]