制备N-取代吡啶鎓化合物的方法和物质技术

本发明专利技术涉及一种通过五次甲鎓前体和伯胺反应合成N-取代羧化吡啶鎓化合物的方法。在该反应中，形成N-取代烷氧羰基吡啶鎓杂环。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备N-取代吡啶鐺化合物的方法和物质
技术介绍
本专利技术涉及一种通过五次甲鐺前体和伯胺反应合成N-取代羧化吡啶鐺化合物的方法。在该反应中，形成N-取代羧化吡啶鐺的杂环。吡啶鐺化合物是特别令人感兴趣的，例如，在药物设计中，或作为常见的有机合成中间体，特别是在天然产物合成中(Cheng，W. -C.和Kurth，M. J.，Organic Preparations and Procedures International 34(2002)585-608)。本专利技术所述的这类取代吡啶鐵化合物分别在合成NAD和carba-NAD中有重要的应用。制备取代吡啶鐺化合物的标准合成路线是通过烷基化吡啶衍生物。但是，这个反应仅适用于用卤代伯烷的情况。当使用卤代仲或叔烷时，消除作为不希望的副反应发生，而且产率通常低。另外，当烷基化是由卤原子连接不对称碳原子的卤代烷进行时，外消旋化会发生在亲核取代反应过程中。所有这些局限被使用“Zincke反应”而克服，该反应是基于Zincke盐和烷基或芳香基胺的反应。Zincke盐是活化的吡啶鐺盐，能够和伯胺(R-NH2)反应，其中分别在2或6 位的氮，开环被诱导，依次接着是闭环形成R取代的吡啶鐺化合物。Zincke反应也可以由胼，羟胺和羧酸酰胼完成。这类Zincke反应用于溶液和固相有机合成中(Eda，M.et al., J. Org. Chem. 65 (2000) 5131-5135)。在该
中制备所需的Zincke盐的主要途径是用吡啶衍生物和2，4 二硝基卤代苯反应，优选2，4 二硝基氯苯和2，4 二硝基溴苯。从上文关于本领域方法的状态的描述中显而易见的是，目前使用的活化剂有毒性，爆炸性或其它危险，因此限制在小范围的研究应用。已经有零散的在一个环境友好的条件下完成Zincke反应的尝试，例如，用微波协助合成。但是，这种尝试仍旧依赖于爆炸性的二硝基苯基化合物，而且无法在不使用昂贵的预防措施的情况下扩大反应(Viarma， G. H. R.等，Letter in Organic Chemistry 5(2008)396—398)。所以，很必要改善N-取代吡啶鐺化合物的合成，例如，通过避免危险的活化试剂。 新的较少危险的方法应当考虑到更安全的制备程序，并且更简单，较少危险，并且在更大数量级更有效制备所述化合物。已知很多2-烷基氨基戊二烯亚胺衍生物和NH40Ac或伯胺(R-NH2)在酸性条件下反应，分别得到相应的3-烷基化吡啶，1-R-3-烷基取代吡啶鐺化合物。必需的2-烷基氨基戊二烯亚胺化合物可以由醛的N-叔丁基亚氨衍生物获得，用LDA去质子化，并和长春米定鐺(vinamidinium)反应(ffypych, J. C.等，J. Org. Chem. 73(2008) 1169-1172)。但是，这种方法的应用有令人遗憾的局限。没有反应基团，例如酯官能团，能够导入氨基戊二烯亚胺体系的2位，而这是例如合成烟酸酯衍生物不可或缺的。一个完整的新途径由本专利技术提供。我们惊奇的发现例如五次甲鐺盐5- 二甲基氨基-4-甲氧基羰基-戊-2，4_ 二甲基-亚二烯四氟硼酸铵和不同伯胺(R-NH2) —步环化得到相应的I-R-取代烟酸甲酯。使用这种方法，能够得到例如烟酰胺“carbar核苷”，(3_氨基甲酰((1R，2S，3R，4R) -2，3- 二羟基-4-羟甲基-环戊基)-吡啶鐺；氯盐)一种合成NAD的carta类似物中的前体。在本专利技术所述的一种方法中首先提供一种氨基戊二烯亚胺鐺化合物。该化合物后续的和伯胺(Re-NH2)反应得到相应的1-R6-取代的吡啶鐺化合物。本文公开的方法避免了上文所述的危险的活性试剂。另外，N-取代吡啶鐺衍生物的形成也几乎可以量化并且能够容易按比例扩大。在所有这些发现的基础上，很多本领域中已知的问题能够被避免和克服。专利技术概述本专利技术涉及一种合成N-取代吡啶鐺-3羧酸酯的方法，包括步骤a)提供一种五次甲鐺(pentamethinium)盐，b)使步骤a)的五次甲鐺盐和伯胺反应，以及c)从而得到 N-取代吡啶鐺-3羧酸酯。专利技术详述本专利技术的第一个实施方式涉及合成一种N-取代吡啶鐺-3羧酸酯的方法，包括步骤a)提供一种五次甲鐺盐，b)使步骤(a)的五次甲鐺盐和伯胺反应，以及c)从而得到 N-取代吡啶鐺-3羧酸酯。本专利技术的一个优选实施方式涉及一种合成N-取代羧酸吡啶鐺化合物的方法，包括步骤(a)提供一种如式I的五次甲鐺盐式I权利要求1.一种合成N-取代羧化吡啶鐺化合物的方法，包括步骤a)提供一种如式I的五次甲鐺盐2.权利要求1的方法，其中在步骤(b)中伯胺和相应的质子化胺都存在。3.权利要求2的方法，其中伯胺和其相应的质子化胺的比例从2 1到1 50。4.权利要求2的方法，其中伯胺和其相应的质子化胺的比例从1 1到1 20。5.权利要求1的方法，其中Rl是0CH3。6.权利要求1的方法，其中R2到R5是甲基。7.权利要求1-6任一项所述的方法，其中式II的伯胺是2，3_二羟基-4-羟甲基-1-氨基环戊烷。8.权利要求1-7任一项所述的方法，其中式II的伯胺是(lR，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-羟甲基-1-氨基环戊烷。全文摘要本专利技术涉及一种通过五次甲鎓前体和伯胺反应合成N-取代羧化吡啶鎓化合物的方法。在该反应中，形成N-取代烷氧羰基吡啶鎓杂环。文档编号C07D213/80GK102471272SQ201080033435 公开日2012年5月23日 申请日期2010年7月23日 优先权日2009年7月27日专利技术者D·海因德尔, P·格鲍尔 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·海因德尔，P·格鲍尔，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：