用于递送1，3-丙二磺酸的方法、化合物和组合物技术

本发明专利技术涉及在受试者中递送1，3-丙二磺酸(1，3PDS)的方法、化合物、和组合物，优选为人受试者。本发明专利技术涵盖或体外或体内产生或生成1，3PDS的化合物。本发明专利技术还涉及用于预防和治疗相关疾病和病症的1，3PDS的磺酸酯前药以及1，3PDS的Gemini二聚物和低聚物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在受试者中递送1，3-丙二磺酸(1，3PDQ的方法、化合物、和组合物， 优选为人受试者。本专利技术涵盖或体外或体内产生或生成1，3PDS的化合物。优选的化合物包括1，3PDS的磺酸酯前药，用于包括但不限于预防和治疗代谢的、肾的和胰的疾病和疾患， 包括AA淀粉样变性病、糖尿病肾病、糖尿病和代谢综合征。
技术介绍
1，3-丙二磺酸(1，3PDS，印rodisathKiacta )是用于治疗AA淀粉样变性病(或继发性(AA)淀粉样变性病)的研究中的新药，所述AA淀粉样变性病是引起持续的急相反应的多种疾病的表现。这些疾病包括慢性炎性疾患、慢性局部或系统细菌感染、和恶性肿瘤。导致AA淀粉样变性病的最常见形式是长期存在的炎性病症。例如，具有风湿性关节炎或家族性地中海热(遗传疾病)的患者能发展为AA淀粉样变性病。1，3PDS还已表现出用于治疗诸如糖尿病肾病的肾疾患和降低甘油三酯血清水平 (例如治疗血脂异常和血管的或心血管的疾病)的潜在作用(作为US 2007/0238788于 2007年10月11日公开的专利申请和作为WO 2007/125385公开的PCT申请，其全部通过引用方式并入本文中)。还已发现它表现出有益的体内性质，对抗诸如胰岛素和葡萄糖水平的代谢综合征和糖尿病的特征，以及用于保护胰岛(作为US 2008/0262088于2008年10月 23日公开的专利申请和作为WO 2008/078176公开的PCT申请，其全部通过引用方式并入本文中)。通常，当用做治疗剂时，使用的1，3PDS的预期剂量可从约SOOmg至约3200mg/天， 全天分开多次给药。专利技术概述本专利技术包括用于在受试者(优选为人受试者)中递送1，3-丙二磺酸，或其盐的方法、化合物和组合物。1，3-丙二磺酸(本文中称为1，3PDS)具有下列结构权利要求1.一种式I的化合物2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式II的化合物3.权利要求2所述的化合物，其中所述R3是选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、 C3-C15环烷基、C3-C15杂环烷基、C6-C15芳基、和C5-C15杂芳基的取代或未取代的基团。4.权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物是式II-A的化合物5.权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述R3和R4的至少一种是式B的基团6.权利要求5所述的化合物，其中所述R22是C2-C6烷基；或其中所述R22是C3-C5烷基； 或其中所述俨是C3-C4烷基。7.权利要求5所述的化合物，其中所述式B的所述基团是式B’的基团8.权利要求5至7中任一项所述的化合物，其中R6、R7和R8各自独立地是选自(^(；烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C6-C10芳基、和C5-Cltl杂芳基的取代或未取代的基团；或R7和R8与它们的相邻碳原子一起形成选自C3-C8环烷基、和C3-C8杂环烷基的基团；或R6、R7和R8与它们的相邻碳原子一起形成C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基稠环基团、或C6-Cltl芳基、和C5-Cltl杂芳基。9.权利要求5至8中任一项所述的化合物，其中R6是式C的基团10.权利要求9所述的化合物，其中在每次出现中R9独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、和选自C1-C6烷基、 C3-C6 环烷基、C3-C6 杂环烷基、C6 芳基、C5-C6 杂芳基、C (0) OH、C (0) OR11、OR11、OC (0) R11、OC (0) OR11JHC(O)R1^NHy NHR11 JPN(R11)2 的取代或未取代的基团；X 选自由 OH、NH2, SH、C(0)0H、C(O)OR12、OC(O)OR12、NHC(O)OR12、SC(O)OR12、0C(0)R13、 OC (0) NHR13, SC (0) R13、C (0) R14、和 NHR15 组成的组； η是选自0、1、2和3的整数；Rn是选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C6芳基、C5-C6杂芳基和苄基的取代或未取代的基团；R12是选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C6芳基、C5-C6杂芳基、苄基、CH2#6、 和OKC1-C6烷基的取代或未取代的基团；R13是选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C6芳基、C5-C6杂芳基、和苄基的取代或未取代的基团；R14是天然或非天然N-偶联的氨基酸的所述残基； R15是天然或非天然C-偶联的氨基酸的所述残基；以及 R16 选自 OC (0) C1-C6 烷基和 OC (0) OC1-C6 烷基。11.权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3和R4的至少一种是式D的基团12.权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3和R4的至少一种是式E的基团13.权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3和R4的至少一种是式F的基团14.权利要求4所述的化合物，其中所述化合物选自如本文所述化合物Al至73、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。15.权利要求3所述的化合物，其中所述化合物选自如本文所述化合物Bl至B87、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。16.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自如本文所述化合物Cl至C3、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。17.权利要求12所述的化合物，其中所述化合物选自如本文所述化合物Dl至D8、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。18.权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是化合物D5、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。19.权利要求12所述的化合物，其中所述化合物选自如本文所述化合物A71、A72、A73、 B76、B77、B78、B79、B80和B81、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。20.权利要求19所述的化合物，其中所述化合物选自化合物B76和B77、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。21.一种式III的化合物 A-(Lx-A)p-Lx-A (III) 其中，A是1，3-丙二磺酸部分；Lx是用于将两个1，3PDS部分分别共价地和分离地偶联至一起的可分裂的连接；以及 P是0或选自1、2、3、4、或5的整数； 或其药学上可接受的盐、酯、或溶剂化物。22.权利要求19所述的化合物，其中所述化合物是式III-A的化合物 Ly(A)m (III-A)其中，m是从2至5的整数；A是1，3-丙二磺酸部分；以及Ly是用于将两个至5个A部分共价地和分离地偶联的多价载体部分，或在A的磺酸末端；或其药学上可接受的盐、酯、或溶剂化物。23.权利要求21或22所述的化合物，其中所述化合物选自如本文所述化合物Gl至G4、 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。24.利利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式IV的化合物25.权利要求22所述的化合物，其中R18 选自 OR3、-NHC (0) R5、-NHC (NH) NHR5、-NH (C5-C10 杂芳基)和-NR20R21 ； R19 选自-NHC (0) R5、-NHC (NH) NHR5、-NH (C5-C10 杂芳基)禾口 -NR20R21 ； R3和R5是如前述权利要求中任意一项所定义；以及R20和R2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：X·孔，N·莱文斯，A·博兹德，S·希波莱特，R·弗兰尼特，J·雷纳德，
申请(专利权)人：贝卢斯健康有限公司，
类型：发明
国别省市：