吡嗪并氧氮杂*衍生物制造技术

本发明专利技术提供了具有血清素5-HT2C受体激活作用的化合物，其用于下泌尿道病症、肥胖症和癌症。本发明专利技术还提供了式(I0)代表的化合物或其盐：其中每个符号如说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术的
本专利技术涉及吡嗪并氧氮杂衍生物，其具有优异的血清素5-HT2C受体激活作用，并且用作预防或治疗下泌尿道症状、肥胖症和/或器官脱垂等等。(本专利技术的背景)血清素5-HT2C受体是生物递质血清素的一种受体，其主要分布在中枢神经系统中，并控制许多体内生理功能。代表性的实例是控制食欲。使用啮齿类的研究已经证明：刺激中枢性血清素5-HT2C受体可以降低进食行为，导致体重降低。还报道说，同样在人中，给予血清素5-HT2C受体活化剂，可以抑制食欲和降低体重(参见非专利文献1)。另外，在使用血清素5-HT2C受体活化剂的大鼠试验中已经证明：刺激中枢性血清素5-HT2C受体，可以抑制抑郁相关的行为(参见非专利文献2)，并且还报道对于许多中枢神经疾病例如焦虑等等是有效的(参见非专利文献3)。血清素5-HT2C受体还在副交感神经核以及骶脊髓的运动神经元中高度表达，并且认为其控制外围神经系统功能(参见非专利文献4)。已经报道，当给予大鼠血清素5-HT2C受体活化剂时，可以诱导阴茎勃起(参见非专利文献5)，并且尿道阻力提高(参见专利文献1)；所有这些作用是刺激骶脊髓中的血清素5-HT2C受体的结果。对于血清素5-HT2C受体活化剂，许多临床应用是可能的，特别期望用于抗肥胖剂、抗抑郁剂、抗焦虑药物、治疗男性勃起功能障碍的药物以及治疗应激性尿失禁的药物，等等。另外，血清素5-HT2C受体活化剂用作预防或治疗由于盆底肌肉变弱器官从正常位置脱垂所引起的疾病，例如，器官脱垂(例如，骨盆器官脱垂，生殖器脱垂，子宫脱垂，膀胱脱垂，直肠脱垂，尿道脱垂，尿道高度移动，肠疝，脱肛，膀胱突出，会阴体撕裂，盆底疝等等)(参见，例如，专利文献2)。“骨盆器官脱垂”是阴道前壁、阴道后壁、子宫、子宫切除之后的阴道残端或膀胱下降并突出于阴道口的疾病，进一步地，直肠脱垂的特点在于：从直肠的肛区下降和突出的症状。另外，膀胱突出和肠疝是膀胱和小肠下降并突出于阴道口的疾病(参见，例如，非专利文献6和非专利文献7)。当由于扭伤或携带重负载等等而短暂地造成腹压升高时，这种下降变得显著。这些疾病在分娩、衰老和肥胖(统称危险因素)的女性中是普遍的，一个提出的原因是支撑盆腔内器官(包括膀胱等)的盆底肌肉、筋膜和围脏结缔组织变弱。盆底肌肉是以吊床样方式与骨盆连在一起的骨骼肌，持续不断地保持一定收缩，并从下面承载骨盆中的器官。在骨盆器官脱垂、直肠脱垂、膀胱突出和肠疝中，据报道，器官重量变得无法忍受，这是因为这些盆底肌肉变弱，导致盆腔内器官和直肠的下降(参见，例如，非专利文献6和非专利文献7)；认为当腹压异常升高时，升高的压力变得无法忍受，并且突出变得更显著。另一方面，已经报道说，当腹压升高时，挤压膀胱，通过膀胱-脊髓-盆底肌肉和尿道的反射导致盆底肌肉和尿道括约肌收缩，升高尿道内压，由此防止尿失禁(参见，例如，非专利文献8)。类似地，一旦腹压升高，盆底肌肉反射性地收缩，不但防止尿失禁、而且防止盆腔内器官(包括膀胱、小肠)的下降(参见，例如，专利文献2)。当在这种反射路径或盆底肌肉中存在紊乱时，不能获得盆底肌肉的足够收缩，并且对于盆腔内器官(包括膀胱、小肠)的支撑变得不充分。器官脱垂是由于盆底肌肉的收缩强度不足而造成的盆底器官(尿路，膀胱，子宫，小肠，直肠等等)等等从阴道口或直肠管口突出在外的疾病。根据突出器官的种类，器官脱垂包括下列形式：直肠脱垂，子宫脱垂，尿道脱垂，膀胱突出，肠疝，等等。已知缩合的杂环化合物具有血清素5-HT2C受体激活作用(参见，例如，专利文件3和4)。另外，众所周知，与血清素5-HT2C受体结合的化合物可有效用于治疗应激性尿失禁等等(例如，参见专利文件5-9)。此外，缩合的杂环化合物(例如苯并二氮杂化合物，吡啶并氧氮杂化合物等等)也是已知的(参见，例如，专利文件10和11)。[现有技术][专利文件]专利文献1：WO04/096196专利文献2：WO07/132841专利文献3：WO02/040457专利文献4：WO08/108445专利文献5：WO02/083863专利文献6：WO03/097636专利文献7：WO04/000829专利文献8：WO04/000830专利文献9：WO02/008178专利文献10：WO04/067008专利文献11：JP-A-2006-056881[非专利文献]非专利文献1：Expert Opinion on Investigational Drugs，2006，vol.15，p.257-266非专利文献2：J.Pharmacol.Exp.Ther.，1998，vol.286，p.913-924非专利文献3：Pharmacology Biochemistry Behavior，2002，vol.71，p.533-554非专利文献4：Neuroscience，1999，vol.92，p.1523-1537非专利文献5：Eur.J.Pharmacol.，2004，vol.483，p.37-43非专利文献6：Lancet，2007，vol.369，p.1027-38非专利文献7：European Urology，2007，vol.51，p.884-886非专利文献8：American Journal of Physiology Renal Physiology，2004，vol.287，p.F434-441本专利技术的公开本专利技术解决的问题还需要开发具有血清素5-HT2C受体激活作用的化合物，其用作预防或治疗下泌尿道症状、肥胖症和/或器官脱垂等等，并且在受体选择性、效果、持续作用时间、特异性、低毒性等等方面具有优异的性能。本专利技术的目的在于提供具有血清素5-HT2C受体激活作用等等的吡嗪并氧氮杂衍生物(其具有不同于已知化合物(包括上述化合物)的化学结构)和含有该吡嗪并氧氮杂衍生物的药剂，该药剂用于预防或治疗疾病，例如下泌尿道症状、肥胖症和/或器官脱垂等等。解决问题的方法本专利技术人进行了深入的研究，试图解决上述问题，并且发现下式(I0)所代表的化合物或其盐具有优异的血清素5-HT2C受体激活作用，并且进一步研究，导致本专利技术的完成。因此，本专利技术涉及[1]式(I0)所代表的化合物或其盐[在下文有时称为化合物(I0)]其中R1′是(1)任选被C1-6烷基取代的吗啉基，(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.06.15 JP 2009-1426731.式(I0)所代表的化合物或其盐，
其中
R1′是
(1)任选被C1-6烷基取代的吗啉基，
(2)任选被C1-6烷基取代的哌啶基，
(3)任选被C1-6烷基取代的吡咯烷基，其中C1-6烷基任选被C1-6烷氧基取
代，
(4)任选被C1-6烷基取代的吡咯基，
(5)任选被C1-6烷基取代的咪唑基，
(6)任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基：
(a)任选被选自C3-6环烷基和苯基的取代基取代的C1-6烷基，和
(b)C3-6环烷基，
(7)C1-6烷基硫基，
(8)任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基，
(9)C3-6环烷基，或
(10)C3-6环烯基；
R2′是氢原子或任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；和
R3′是氢原子、卤素原子或C1-6烷基。
2.按照权利要求1的化合物或其盐，其中R1′是
(1)任选被C1-6烷基取代的吗啉基，
(2)被C1-6烷基取代的哌啶基，
(3)被C1-6烷基取代的吡咯烷基，其中C1-6烷基任选被C1-6烷氧基取代，
(4)被C1-6烷基取代的吡咯基，
(5)被C1-6烷基取代的咪唑基，
(6)任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基：
(a)任选被选自C3-6环烷基和苯基的取代基取代的C1-6烷基，和
(b)C3-6环烷基，
(7)C1-6烷基硫基，
(8)任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基，
(9)C3-6环烷基，或
(10)C3-6环烯基。
3.式(I)代表的化合物或其盐：
其中
R1是任选被C1-6烷基取代的吗啉代，二(C1-6烷基)氨基，任选被C3-6环
烷基取代的C1-6烷氧基，C3-6环烷基或C3-6环烯基；和
R2是氢原子或C1-6烷基。
4.按照权利要求3的化合物或其盐，其中R1是任选被C1-6烷基取代的
吗啉代，二(C1-6烷基)氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：佐佐木茂和，楠本友和，野村泉，前崎博信，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：