针对Ⅱ型单纯疱疹病毒的疫苗：诱发免疫应答的组合物和方法技术

II型单纯性疱疹病毒(HSV-2)感染是广受关注的健康问题。本发明专利技术提供了针对HSV-2的高效疫苗和免疫原性组合物。可以治疗性或预防性地使用抗原。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求享受以下专利申请的优先权：申请号为61/180,784，申请日为2009年5月22日的美国临时专利申请；申请号为61/235,628，申请日为2009年8月20日的美国临时专利申请；申请号为61/240,587，申请日为2009年9月8日的美国临时专利申请；申请号为61/240,626，申请日为2009年9月8日的美国临时专利申请；申请号为61/305,918，申请日为2010年2月18日的美国临时专利申请。所引用的申请的全部教导内容明确地通过引用并入本申请中。I.
技术介绍
Ⅱ型单纯疱疹病毒(HSV-2)是造成生殖器疱疹的主要原因。HSV-2最通常的传播方式是性接触，感染该病毒通常会导致在生殖器和肛周区域的病变反复发作，并伴有病毒颗粒释放进入生殖道。在没有病变或其他症状时，也会发生病毒的释放。HSV-2还潜伏在感觉神经节。HSV-2感染会造成被感染的患者出现身体不适以及性心理病态，并引发其他健康风险。特别地，感染HSV-2的患者更容易感染HIV，并且妊娠期妇女会直接将HSV-2传播给胎儿。对于免疫低下的个体或者新生儿来说，HSV-2的感染可能致命。目前还不能治愈HSV-2。HSV-2感染被广泛传播，有研究估计，在全世界有20％的人口被感染(Looker et al.，2008，Bulletin of the World Health Organization，October 2008，86(10))。女性感染者多于男性，并且患病率随着年龄增长而增加。大量的青少年被诊断感染有HSV-2，由于HSV-2的感染是终身的，因此可以预计HSV-2在人群中的的患病率将持续增加。针对HSV-2症状的治疗选择有限。采用如泛西洛韦、缬昔洛韦或阿昔洛韦等化合物的抗病毒治疗能够限制症状的持续时间，并且在一些病例中能加快病变的愈合并减少病毒的释放率。然而，抗病毒药物无法治愈，且无法阻止复发或彻底清除病毒。此外，抗病毒药物的使用需要患者意识到HSV-2感染的症状，然后获得确诊，并且最终配合抗病毒方案的治疗。在不容易获得抗病毒药物的某些世界地区中，这些要求可能无法得到满足。此外，患者通常并未意识到其已被感染，要么因为他们并没有症状，要么因为初始感染的症状已经减轻，提示疾病已恢复。为了解决HSV-2带来的医疗和社会问题，非常需要研制药物组合物来抑制或抵抗HSV-2造成的感染。可以使用有效的组合物来诱发更强的针对HSV-2的免疫应答，由此阻止最初的感染、阻断病毒在感觉神经节建立潜伏的能力、消除反复发作和/或阻止病毒释放。已知免疫系统能够产生对HSV-2的防御，这在复发感染中得到证实，复发感染表现出的症状较少、较轻，并且复发频率随时间而降低。虽然HSV疫苗的最终目标是长期预防病毒感染，但对疾病症状的抑制也会有益于患者的健康。预防性或治疗性疫苗的当前目标之一就是减少临床发病并且在原发和潜伏感染中减少病毒释放。已经对三种预防性疫苗进行了临床试验但是结果均令人失望：i)全病毒ii)蛋白亚单位和iii)基于基因的亚单位疫苗(Stanberry et al.，Clinical Infect.Dis.，30(3)：549-566，2000)。在1970年代研究了一系列灭活病毒疫苗，但是无一有效。最近发现一种减毒的HSV具有较弱的免疫原性。在临床上评估了基于两种重组糖蛋白的亚单位疫苗与不同佐剂组分的组合。一种疫苗是由Chiron研发出的，其含有HSV-2糖蛋白D(gD2)和糖蛋白B(gB2)的截短形式，从转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)中纯化获得并且用MF59佐剂进行制剂。另一种疫苗是由葛兰素史克公司(GSK)研发出的，其含有截短的gD2，用佐剂铝和3-O-脱酰单酰磷脂A(MPL)制剂。两种疫苗都具有免疫原性并且在I/II期临床试验中都具有较好的耐受性。但是在III期试验中，Chiron研制的疫苗对于HSV-2的血清转化并不具有总体上的效果，因此研究到此为止。GSK研制的疫苗对于HSV-1、HSV-2血清阴性的女性志愿者具有显著的效果(73-74％)，但是对于男性无效。虽然即使是疫苗效果的有限，也能造福于HSV患者，但这些试验仅测试了疫苗可能性中的一小部分。这是因为疫苗的研发并不是系统的。全病毒疫苗的研究是假设将病原体自身呈现给免疫系统时能够产生最佳的免疫效果。确实，全病原体疫苗的免疫应答范围和持续时间在过去一直都优于亚单位疫苗。但是，必须考虑到疫苗株的致病性。由于亚单位疫苗被认为在感染过程中的疾病发病和免疫原性中发挥重要作用，因此目前选择亚单位疫苗用于疫苗测试。通过这些方式鉴定出针对HSV的候选疫苗，它们在某些制剂中具有有限的效果，但是在其他制剂中却没有效果。因此，需要有新的和改进的方法，来研发疱疹病毒疫苗以抵御疱疹疾病。II.专利技术概述HSV-2的感染和传播是重要的健康问题。本申请提供了，尤其是，一些高效的HSV-2疫苗。所述疫苗可用于治疗或预防。本申请还提供了特异性抗原和采用该抗原诱发针对HSV-2的免疫应答的方法。一方面，本专利技术提供了一种疫苗制剂，包括药学上可接受的载剂和由SEQ ID NOS：2、3、4和5组成的至少一个多肽或其免疫原性片段，并且可选地进一步包括SEQ ID NO：1或其免疫原性片段。所述疫苗制剂可以包括由上述SEQ ID NOS之一组成的第一多肽，以及由上述SEQ ID NOS中的另一个组成的第二多肽。本专利技术的另一方面提供了一种疫苗制剂，包括药学上可接受的载剂、含有皂树皂苷的一个或多个纯化成分的佐剂，和至少一个多肽，其具有SEQ ID NOS：2、3、4和5中的任意一个或其免疫原性片段，并且可选地进一步包括SEQ ID NO：1或其免疫原性片段。进一步地，本专利技术的一方面提供了一种疫苗制剂，包括药学上可接受的载剂和由SEQ ID NO：2或其免疫原性片段组成的多肽。SEQ ID NO：2中的残基可以被截短。多肽可以是糖基化的，或者可以是未糖基化的。再进一步地，本专利技术的一方面提供了一种疫苗制剂，包括药学上可接受的载剂和包括SEQ ID NO：5的多肽，其中所述多肽缺失了跨越341-363位氨基酸残基的跨膜结构域中的全部或至少8个氨基酸残基。由此本专利技术的一个方面提供了一种疫苗制剂，包括药学上可接受的载剂和包括SEQ ID NO：4的多肽。该多肽可以是糖基化的，或者可以是未糖基化的。本专利技术的另一方面提供了一种疫苗制剂，包括药学上可接受的载剂和包括SEQ ID本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.05.22 US 61/180,784;2009.08.20 US 61/235,628;1.一种疫苗制剂，包括药学上可接受的载剂和由SEQ ID NOS：2、3、4和
5组成的至少一个多肽或其免疫原性片段，并且可选地进一步包括SEQ 
ID NO：1或其免疫原性片段。
2.权利要求1所述的疫苗制剂，包括由SEQ ID NO：1组成的第一多肽和由
SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4组成的第二多肽。
3.权利要求1所述的疫苗制剂，包括由SEQ ID NO：2组成的第一多肽和由
SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4组成的第二多肽。
4.权利要求1所述的疫苗制剂，包括由SEQ ID NO：3组成的第一多肽和
SEQ ID NO：4组成的第二多肽。
5.权利要求1所述的疫苗制剂，包括由SEQ ID NO：1组成的第一多肽、由
SEQ ID NO：3组成的第二多肽和由SEQ ID NO：4组成的第三多肽。
6.权利要求1所述的疫苗制剂，包括由SEQ ID NO：2组成的第一多肽、由
SEQ ID NO：3组成的第二多肽和由SEQ ID NO：4组成的第三多肽。
7.一种疫苗制剂，包括药学上可接受的载剂、含有皂树皂苷的一个或多个
纯化成分的佐剂，和至少一个多肽，其具有SEQ ID NOS：2、3、4和5
中的任意一个或其免疫原性片段，并且可选地进一步包括SEQ ID NO：1
或其免疫原性片段。
8.一种疫苗制剂，包括药学上可接受的载剂和由SEQ ID NO：2或其免疫原
性片段组成的多肽。
9.权利要求8所述的疫苗制剂，其中所述片段是SEQ ID NO：2的截短的片
段，其中从其N-端、C-端或两端移除了1-20个氨基酸残基。
10.权利要求9所述的疫苗制剂，其中所述片段是SEQ ID NO：2的截短的片
段，其中从其N-端、C-端或两端移除了1-10个氨基酸残基。
11.一种疫苗制剂，包括药学上可接受的载剂和包括SEQ ID NO：5的多肽，
其中所述多肽缺失跨越341-363位氨基酸残基的跨膜结构域中的全部或
至少8个氨基酸残基。
12.一种疫苗制剂，包括药学上可接受的载剂和包括SEQ ID NO：4的多肽。
13.一种疫苗制剂，包括药学上可接受的载剂和包括SEQ ID NO：5的多肽。
14.权利要求13所述的疫苗制剂，其中所述多肽是未糖基化的。
15.一种疫苗制剂，包括药学上可接受的载剂和包括SEQ ID NO：3的多肽。
16.权利要求1、8、11、13或15任一项所述的疫苗制剂，所述至少一个多
肽缀合在免疫原性载剂上。
17.权利要求1、8、11、13或15任一项所述的疫苗制剂，...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·龙，J·弗利切纳，M·斯科贝恩，
申请(专利权)人：健诺西生物科学公司，
类型：发明
国别省市：