本发明专利技术的目的是通过原材料容易获得、步骤简单、口服摄入高度安全的方法来制造含有具有优异生理活性的去甲基多甲氧基黄酮作为活性成分的药物制剂。此外，本发明专利技术还提供一种4'-去甲基川陈皮素或4'-去甲基橘皮素的制造方法，该方法包括：利用选自白曲霉、泡盛曲霉、米曲霉、酱油曲霉、斋藤曲霉、和宇佐美曲霉的一种以上曲霉菌对皮或其水提取物进行发酵而获得发酵物，其中所述皮来源于选自属于柑橘属后生柑橘亚属柑组的柑橘类或者属于柑橘属初生柑橘亚属橙组的柑橘类中的至少一种柑橘类。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种4'-去甲基川陈皮素或4'-去甲基橘皮素的制造方法，该制造方法包括：利用特定种类的曲霉菌(Aspergillusmold)对特定种类的柑橘的皮进行发酵而获得发酵物。本专利技术还涉及一种含有所述化合物作为活性成分的药物制剂(神经突起伸长剂、记忆力改善剂、或抗阿尔茨海默氏症剂)。
技术介绍
作为多甲氧基黄酮类的川陈皮素(nobiletin)和橘皮素(tangeretin)是柑橘所特有的黄酮类，近年来已发现这类化合物具有多种生理活性，如预防癌症、延缓衰老和抗动脉粥样化活性。此外，已有报道川陈皮素具有阿尔茨海默氏症改善活性(参见非专利文献1)和神经突起伸长活性(参见专利文献1)。另一方面，关于川陈皮素和橘皮素生理活性的所有研究是对于川陈皮素和橘皮素本身(未改变的化合物)进行的，但是近来的报道指出这两种化合物自小肠粘膜被吸收并被代谢成为一些去甲基化的化合物，这两种化合物中的6-甲氧基均被部分地去甲基化(参见非专利文献2)。使用以下的合成的去甲基化化合物对川陈皮素癌症抑制活性的研究的实例表明：就通过抑制一氧化氮(NO)、诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)和环氧化酶-2(COX-2)的合成来防止癌症发生的效果(其中NO、iNOS和COX-2促进炎症及癌症发生)而言，三种去甲基化的去甲基川陈皮素(特别是，3'-去甲基川陈皮素、4'-去甲基川陈皮素、和3',4'-二去甲基川陈皮素)均具有显著高于川陈皮素本身的效果。特别是，4'-去甲基川陈皮素具有高活性(参见非专利文献3)。作为存在于柑橘中且具有羟基的多甲氧基黄酮类，对在5或3'位具有羟基的从柑橘中获得的两种多甲氧基黄酮类(特别是，5-羟基-3,6,7,8,3',4'-六甲氧基黄酮和3'-羟基-5,6,7-三甲氧基黄酮)的生理活性研究也表明，这些化合物强烈抑制iNOS和COX-2的mRNA表达并且诱导乳癌细胞的凋亡。以上两个研究均提示，通过用羟基取代部分甲氧基显著增强多甲氧基黄酮类的生理功能，去甲基多甲氧基黄酮类有望用作功能成分。然而，任何目前已知天然物质中所含有的、其中部分甲氧基已被羟基取代的这种多甲氧基黄酮类的含量却非常低，因此使用这些物质作为原材料来提取并应用该成分是不现实的。引用文献列表专利文献专利文献1:日本特开2002-60340号公报非专利文献非专利文献1：J Pharmacol Exp Ther.2008,326:739非专利文献2：Koga N.et al.:Biol.Pharm.Bull.,2007,30:2317非专利文献3：Li S.et al.:Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17:5177。
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术的目的是解决上述问题，并且通过原材料容易获得、步骤简单、口服摄入安全性高的方法来制造具有优异生理活性的去甲基多甲氧基黄酮。解决问题的手段鉴于上述情况，本专利技术的专利技术人利用以高含量含有多甲氧基黄酮类的柑橘皮尝试了多种生物转化，结果发现通过利用特定种类的曲霉菌进行发酵可产生部分去甲基化的多甲氧基黄酮类。然后，本专利技术人阐明了这些化合物具有4'-去甲基川陈皮素和4'-去甲基橘皮素的分子结构，它们均具有优异的癌症预防活性并且在4'位被羟基取代。同时，本专利技术的专利技术人首次发现4'-去甲基川陈皮素和4'-去甲基橘皮素均具有神经突起伸长活性。此外，本专利技术人发现这两个合物与未改变的化合物(即，川陈皮素和橘皮素)相比具有显著增强的活性。此外，本专利技术人还发现这两个化合物具有优异的记忆改善活性。本专利技术基于上述发现而完成。亦即，本专利技术的第一方面涉及4'-去甲基川陈皮素的制造方法，该方法包括：利用选自白曲霉(Aspergillus kawachii)、泡盛曲霉(Aspergillus awamori)、米曲霉(Aspergillus oryzae)、酱油曲霉(Aspergillus sojae)、斋藤曲霉(Aspergillus saitoi)、宇佐美曲霉(Aspergillus usamii)的一种以上曲霉菌对柑橘皮或其水提取物进行发酵而获得发酵物，其中所述皮来源于选自属于柑橘属后生柑橘(Metacitrus)亚属柑组的柑橘类或者属于柑橘属初生柑橘(Archicitrus)亚属橙组的柑橘类中的至少一种柑橘。此外，本专利技术的第二专利技术涉及一种4'-去甲基橘皮素的制造方法，该方法包括：利用选自白曲霉、泡盛曲霉、米曲霉、酱油曲霉、斋藤曲霉和宇佐美曲霉的一种以上曲霉菌对柑橘皮或其水提取物进行发酵而获得发酵物，其中所述皮来源于选自属于柑橘属后生柑橘亚属柑组的柑橘类或者属于柑橘属初生柑橘亚属橙组的柑橘类中的至少一种柑橘。此外，本专利技术的第三方面涉及一种神经突起伸长剂，其含有4'-去甲基川陈皮素作为活性成分。此外，本专利技术的第四方面涉及一种神经突起伸长剂，其含有4'-去甲基橘皮素作为活性成分。此外，本专利技术的第五方面涉及一种神经突起伸长剂，其含有4'-去甲基川陈皮素和4'-去甲基橘皮素作为活性成分。此外，本专利技术的第六方面涉及一种记忆改善剂或抗阿尔茨海默氏症剂，其含有4'-去甲基川陈皮素作为活性成分。此外，本专利技术的第七方面涉及一种记忆改善剂或抗阿尔茨海默氏症剂，其含有4'-去甲基橘皮素作为活性成分。此外，本专利技术的第八方面涉及一种记忆改善剂或抗阿尔茨海默氏症剂，其含有4'-去甲基川陈皮素和4'-去甲基橘皮素作为活性成分。专利技术的效果本专利技术通过利用特定的曲霉菌对用作原材料的特定柑橘进行发酵(利用原材料非常容易获得且步骤非常简单的方法)，而使作为优异功能成分的4'-去甲基川陈皮素和4'-去甲基橘皮素的简单大规模生产成为可能。本专利技术还使得可提供来源于天然食用植物的、安全的4'-去甲基川陈皮素和4'-去甲基橘皮素。本专利技术还使得可提供一种含有上述4'-去甲基川陈皮素或4'-去甲基橘皮素作为活性成分的功能食品或饮料或药物制剂(癌症预防剂、神经突起伸长剂、记忆改善剂、或抗阿尔茨海默氏症剂)。附图说明[图1]为显示在实施例1中利用曲霉菌进行发酵前后的HPLC分析结果的图。[图2]为显示在实施例4中所确定的4'-去甲基川陈皮素的分子结构的图。[图3]为在实施例5中所确定的4'-去甲基橘皮素的分子结构的图。[图4]为在实施例6中对多种试样的神经突起伸长活性进行比较的图像。[图5]为在实施例9中将试样给予小鼠给药时对自发变换行为(代表空间工作记忆的指标)进行比较的图表。具体实施方式在下文中对本专利技术进行详细说明。本专利技术涉及一种4'-去甲基川陈皮素或4'-去甲基橘皮素的制造方法，该方法包括：利用特定种类的曲霉菌对特定种类的柑橘的皮进行发酵而获得发酵物。本专利技术还涉及一种含有所述化合物作为活性成分的药物制剂(神经突起伸长剂、记忆改善剂、或抗阿尔茨海默氏症剂)。[原材料]可用于本专利技术的原材料，是含有多甲氧基黄酮类(本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.06.03 JP 2009-1335981.一种4'-去甲基川陈皮素的制造方法，包括：利用选自白曲霉、泡盛曲霉、米曲霉、酱油曲霉、斋藤曲霉、和宇佐美曲霉的一种以上曲霉菌对皮或其水提取物进行发酵而获得发酵物，其中所述皮来源于选自属于柑橘属后生柑橘亚属柑组的柑橘类或者属于柑橘属初生柑橘亚属橙组的柑橘类中的至少一种柑橘类。
2.一种4'-去甲基橘皮素的制造方法，包括：利用选自白曲霉、泡盛曲霉、米曲霉、酱油曲霉、斋藤曲霉、和宇佐美曲霉的一种以上曲霉菌对皮或其水提取物进行发酵而获得发酵物，其中所述皮来源于选自属于柑橘属后生柑橘亚属柑组...
【专利技术属性】
技术研发人员：草野崇一，田村弘司，
申请(专利权)人：富士产业株式会社，
类型：发明
国别省市：
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