奥美沙坦酯制造工艺制造技术

本发明专利技术改进了奥美沙坦酯制造工艺，所得奥美沙坦酯不含OLM-酸，消除物和乙酸杂质含量低。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术改进了奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)制造工艺，所得奥美沙坦酯不含OLM-酸，消除物(eliminate)和乙酸杂质含量低。
抗高血压药属于称为“沙坦”的一类血管紧张素II拮抗剂。这包括奥美沙坦(olmesartan)、坎地沙坦(Candesartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)、洛沙坦(Losartan)和缬沙坦(Valsartan)。它们是强血管扩张剂，通过阻抑血管紧张素II受体的活性起作用。美国专利5,616,599(‘599专利)记载了奥美沙坦酯，2，3-二羟基-2-丁烯基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[p-(o-1H-四唑-5-基苯基)苄基]咪唑-5-羧酸酯，环2，3-碳酸酯，具有结构式I所示结构：奥美沙坦酯(Benicar)是前药，吸收过程中被水解，是一种选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂。已知有数种制备奥美沙坦酯的方法，例如以下专利和申请中所述：美国专利5,616,599和5,763,619；美国专利申请公开2005/0119488；2006/0148870；2006/0069141；2006/0074117；2007/0054948；2010/0076200；以及PCT公开WO2006/050922，WO2007/048361和WO 2005/021535，以上均通过引用纳入本申请。‘599专利记载了一种制备奥美沙坦酯的方法，包括在60℃用70％乙酸水溶液将三苯甲基奥美沙坦酯(MTT)去保护。‘599专利所述方法产生一种凝胶状产物，该产物在工业化工艺中很难处理，并且，该方法的得率较低，所得奥美沙坦酯含2.2％OLM-酸(HPLC面积百分比)。Benicar含0.3％OLM-酸(HPLC面积百分比)。美国专利公开2006/0069141记载了一种制备奥美沙坦酯的工艺，包括将三苯甲基奥美沙坦酯与酸例如硫酸、水和与水互溶的有机溶剂例如丙酮接触。‘141申请所述方法产生的奥美沙坦酯含约0.89％ OLM-酸。美国专利申请2006/0074117和2010/0076200记载了一种纯化奥美沙坦酯的方法，包括将搅拌奥美沙坦酯的C3-6酮溶液，然后加入水。2006/0074117和2010/0076200申请所述方法所得奥美沙坦酯中的OLM酸少于0.03％。美国专利公开2007/0054948的奥美沙坦酯中OLM-酸少于约0.12％(HPLC面积百分比)。以上文献中所述方法可能需用大量溶剂来进行最后的纯化，然后进行层析，多次萃取或共沸蒸馏。并且，其中的方法可能需用强腐蚀性的酸或回流条件，这些在工业化生产中很难处理。所以，需要更好工艺，其简单、经济，能以更高的产率生产杂质含量更低的纯奥美沙坦酯。专利技术概述总的来说，本专利技术的内容之一是提供制备奥美沙坦酯的工艺。所述工艺包括：a)将催化量的强酸与三苯甲基奥美沙坦酯在弱酸与水混合物中所成的溶液或悬浮液混合；b)分离奥美沙坦酯；c)将步骤(b)所得奥美沙坦酯溶于极性有机溶剂；d)分离纯的晶体奥美沙坦酯。本专利技术的实施方式可具有一项或多项以下特征。例如，所述强酸可以是高氯酸，氯酸，亚氯酸，次氯酸，硫酸，亚硫酸，硝酸，磷酸，碳酸，盐酸或三氟乙酸。所述催化量的强酸可以是三苯甲基奥美沙坦酯的约1至1.5摩尔当量。所述弱酸可以是乙酸。乙酸可含有约1∶1的水。所述工艺还可以包括在步骤a)中将反应混合物的温度提高至约25℃至35℃。所述工艺还可包括在步骤c)中在约40℃至溶剂回流温度之间加热反应混合物。所述极性有机溶剂可以是腈，酮或醇。所述极性有机溶剂可以是乙腈、丙酮、乙基甲基酮、2-戊酮、3-戊酮、乙醇或甲醇。总的来说，本专利技术还提供一种纯化奥美沙坦酯的工艺。所述工艺包括：a)将不含OLM-酸杂质的奥美沙坦酯溶于极性有机溶剂；和b)分离纯的晶体奥美沙坦酯。本专利技术的实施方式可具有一项或多项以下特征。例如，所述工艺还可包括在步骤a)中在约40℃至溶剂回流温度之间加热反应混合物所述极性有机溶剂可以是腈，酮或醇。所述极性有机溶剂可以是乙腈、丙酮、乙基甲基酮、2-戊酮、3-戊酮、乙醇或甲醇。总的来说，本专利技术还提供了不含乙酸和/或OLM-酸的奥美沙坦酯。总的来说，本专利技术还提供了OLM-消除物杂质含量低于约0.05％的奥美沙坦酯。最后，总的来说，本专利技术还提供了据HPLC面积百分比测算，在RRT 0.34和1.15没有可测质量杂质的奥美沙坦酯。详细描述本专利技术提供改进型奥美沙坦酯制备工艺，包括以下步骤：a)将三苯甲基奥美沙坦酯的溶液或悬浮液加入弱酸与水混合物；b)加入催化量的强酸；或者，将三苯甲基奥美沙坦酯加入催化量的强酸、水和弱酸的溶液或悬浮液；c)分离奥美沙坦酯；d)将步骤(c)所得奥美沙坦酯溶于极性有机溶剂；e)分离纯的晶体奥美沙坦酯。三苯甲基奥美沙坦酯可用已知方法来制备，包括背景部分所引用文献中所述的那些。可将三苯甲基奥美沙坦酯加入弱酸与水的混合物或两种或更多种酸与水的混合物。用于制备三苯甲基奥美沙坦酯水溶液或水悬浮液的弱酸可以是有机酸，优选乙酸。水与有机酸例如乙酸的比例优选约2∶1至1∶2，更优选约1∶1。可向所述溶液或悬浮液中添加催化量的强酸。强酸的pH可以为0至4。合适的强酸包括高氯酸，氯酸，亚氯酸，次氯酸，硫酸，亚硫酸，硝酸，亚硝酸，磷酸，碳酸，盐酸或三氟乙酸。优选硫酸。较好的是，所用催化量的酸是三苯甲基奥美沙坦酯酸的约1-2摩尔当量，更优选约1-1.5摩尔当量，最优选约1摩尔当量。添加强酸可能需要约10至25分钟。可将反应混合物冷却至约5℃-15℃。可对含三苯甲基奥美沙坦酯的反应混合物搅拌约25分钟至4小时。该去三苯甲基反应可在约0℃至35℃之间的温度进行，优选室温。优选实施方式中，所述酸或混合酸通过形成沉淀去除三苯基甲醇，但不生成任何奥美沙坦酯的酸成盐。可在分离三苯基甲醇之前添加丙酮，以防生成杂质。较好的是，丙酮的用量约为酸-水混合物体积的1/4。三苯基甲醇沉淀过程中会形成不同的沉淀颗粒，悬浮在悬浮液中，或沉积在溶液所在容器的底部。可采用诸如过滤或离心等已知方法从溶液中去除三苯基甲醇沉淀。分离出三苯基甲醇后，在奥美沙坦酯溶液中加入碱。碱在此用于中和所用催化量的酸。合适的碱包括碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。具体如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.05.20 IN 1037/DEL/20091.一种制造奥美沙坦酯的工艺，包括：
a)将催化量的强酸与三苯甲基奥美沙坦酯在弱酸与水混合物中形成的溶液或悬
浮液混合；
b)分离奥美沙坦酯；
c)将步骤(b)所得奥美沙坦酯溶于极性有机溶剂；和
d)分离纯晶体奥美沙坦酯。
2.如权利要求1所述的工艺，所述强酸包括高氯酸、氯酸、亚氯酸、次氯酸、
硫酸、亚硫酸、硝酸、磷酸、碳酸、盐酸或三氟乙酸。
3.如权利要求1所述的工艺，所述催化量的强酸包含三苯甲基奥美沙坦酯的约
1-1.5摩尔当量。
4.如权利要求1所述的工艺，所述弱酸包括乙酸。
5.如权利要求4所述的工艺，所述乙酸还包含1∶1的水。
6.如权利要求1所述的工艺，还包括将步骤a)中反应混合物的温度提高至约
25-35℃。
7.如权利要求1所述的工艺，还包括在约40℃至溶剂回流温度之间的温度加热<...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·K·卡珀，H·S·梅达，A·纳特，M·帕拉萨德，
申请(专利权)人：兰贝克赛实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：