治疗剂713制造技术

本文公开的是式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、A、X、Y如说明书中所描述，它们在药物组合物中的用途和在治疗或预防黑色素浓集激素相关的疾病或病症的方法中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及式I的某些化合物(3-(4-(1-或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基或苯硫基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮，涉及制备此类化合物的方法和在这些方法中使用的中间体化合物，涉及它们在治疗黑色素浓集激素(melanin-concentrating hormone)相关的疾病或病症(如肥胖症、肥胖症相关病症、焦虑症和抑郁症)中的用途，以及涉及包含它们的药物组合物。专利技术背景黑色素浓集激素(MCH)的作用被认为牵涉焦虑症、抑郁症、肥胖症和肥胖症相关病症。已经发现，MCH是进食行为和能量稳态的主要调节剂，而且是353氨基酸孤独(orphan)G蛋白偶联受体(GPCR)(称为SLC-1，也称为GPR24)的天然配体。SLC-1与促生长素抑制素受体为序列同源性的，并且通常被称作“黑色素浓集激素受体”(I型MCH受体、MCH1受体或MCHR1)。在缺少MCH1受体的小鼠中，不存在对MCH的提高的摄食反应，并且可见到消瘦表型，这说明该受体负责调节MCH的摄食效应。MCH受体拮抗剂也已被证明阻断MCH的摄食效应，并在饮食诱导的肥胖小鼠中降低体重和肥胖。MCH1受体的分布及序列的保守性说明该受体在人和啮齿类动物中的作用相似。因此，MCH1受体拮抗剂已被建议作为肥胖症和表征为摄食过度和超重的其它病症的治疗。正在涌现的证据也说明，MCHR1在情绪和应激的调节中发挥作用。在中枢神经系统中，MCHR1 mRNA和蛋白质分布在各种下丘脑核(包括例如室旁核(PVN)和伏核壳)以及边缘结构(包括例如海马、隔膜(septum)、扁桃体、蓝斑和中缝背核)中，所有这些都被认为牵涉对情绪和应激的调节。据报道，在视前内侧区内引入MCH诱导了焦虑症，但也有报道，注射MCH诱导了相反的抗焦虑剂样效应。将MCH注射入具有丰富MCHR1的伏核壳内，降低了大鼠在强制游泳试验中的活动能力，这说明抑郁效应。另外，已经报道，MCHR1拮抗剂在啮齿动物试验中显示抗抑郁药和抗焦虑剂样(anxiolytic-like)的效应，这说明MCHR1在抑郁症和焦虑症中的作用。因此，认为MCH拮抗剂可能为许多人提供益处，可能具有缓解焦虑症和抑郁症的潜力，且有用于治疗肥胖症和肥胖症相关病症。组胺H3受体在目前的新药开发中受到关注。H3受体是一种突触前自身受体，位于中枢和外周神经系统、皮肤和器官中，所述器官为例如肺、肠、脾(可能)和胃肠道。最近有证据说明，H3受体在体内和体外均具有固有的组成性活性(即，其在没有激动剂的情况下具有活性)。用作逆激动剂的化合物可抑制该活性。已经证明，组胺H3受体调节组胺的释放，还调节其它神经递质(例如血清素和乙酰胆碱)的释放。一些组胺H3配体(如组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂)可增加大脑中神经递质的释放，但是其它组胺H3配体(例如组胺H3受体激动剂)可抑制组胺的生物合成，并且抑制神经递质的释放。这说明组胺H3受体激动剂、逆激动剂和拮抗剂可调节神经元的活性。因此，付出了努力去开发靶向组胺H3受体的新治疗剂。据信，调节组胺H3受体的化合物可能有用于治疗认知缺陷、精神分裂症、发作性睡病、肥胖症、注意缺陷多动障碍、疼痛及阿尔茨海默氏病。专利技术概述本专利技术提供化合物，其为MCH1受体拮抗剂，并因此可能有用于治疗焦虑症、抑郁症、肥胖症和肥胖症相关病症。所述化合物还为组胺H3受体调节剂并可有用于治疗精神分裂症中的认知缺陷、发作性睡病、注意缺陷多动障碍、疼痛和阿尔茨海默氏病。所述化合物也可特别有用于治疗希望对MCH和H3受体进行双重作用的病症，例如治疗肥胖症和肥胖症相关病症。专利技术详述本专利技术提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1表示H、氟、氯、溴、氰基、任选被一个或更多个氟取代的C1-3烷基、或任选被一个或更多个氟取代的C1-2烷氧基；A表示O或S；R2和R3独立地表示H、氟、氯、溴、任选被一个或更多个氟取代的C1-4烷基、或任选被一个或更多个氟取代的C1-4烷氧基，条件是R2和R3彼此不位于间位；R4和R5独立地表示H或C1-4烷基；和X和Y独立地表示O或CH2，条件是X与Y不同。本专利技术另一个方面中提供式IA化合物或其药学上可接受的盐，其中R1表示H、氟、氯、溴、氰基、任选被一个或更多个氟取代的C1-3烷基、任选被一个或更多个氟取代的C1-2烷氧基；A表示O或S；和R2和R3独立地表示H、氟、氯、溴、任选被一个或更多个氟取代的C1-4烷基、或任选被一个或更多个氟取代的C1-4烷氧基，条件是R2和R3彼此不位于间位。本专利技术另一个方面中提供式IB化合物或其药学上可接受的盐，其中R1表示H、氯或任选被一个或更多个氟取代的C1-2烷氧基；A表示O或S；和R2表示H或氯。本专利技术另一个方面中提供式IC化合物或其药学上可接受的盐，其中R1表示H、氯或任选被一个或更多个氟取代的C1-2烷氧基；A表示O或S；和R3表示H或氯。本专利技术另一个方面中提供式ID化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra和Rb独立地表示H或C1-4烷基；R1表示H、氯或任选被一个或更多个氟取代的C1-2烷氧基；A表示O或S；和R3表示H或氯。现在给出取代基Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R5、A、X、Y的特别值。应理解，在适当时可此类值与上文或下文中定义的任意定义、权利要求或实施方案一起使用，例如适当时，在式I、IA、IB、IC或ID中的任一种中使用。Ra特别表示H或甲基。Rb特别表示H或甲基。R1特别表示H、氯、氟、甲氧基或二氟甲氧基。R2特别表示H或氯。R3特别表示H或氯。R4特别表示H。R5特别表示H。A特别表示O。A特别表示S。X特别表示O。Y特别表示CH2。术语″C1-4烷基″指含有1至4个碳原子的直链或支链烷烃基。示例性基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、1-甲基丙基、正丁基、叔丁基和异丁基。术语“C1-4烷氧基”指通式-ORa的基团，其中Ra选自C1-4烷基。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基。在本申请的其余部分中，除非另有说明，术语式I表示式I化合物、或式IA化合物、或式IB化合物、或式IC化合物、或式ID化合物。本专利技术另一个方面中提本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.05.01 US 61/1746301.式I化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1表示H、氟、氯、溴、氰基、任选被一个或更多个氟取代的C1-3烷
基、或任选被一个或更多个氟取代的C1-2烷氧基；
A表示O或S；
R2和R3独立地表示H、氟、氯、溴、任选被一个或更多个氟取代的C1-4烷基、或任选被一个或更多个氟取代的C1-4烷氧基；条件是R2和R3彼此不
位于间位；
R4和R5独立地表示H或C1-4烷基；和
X和Y独立地表示O或CH2，条件是X与Y不同。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式
IA化合物
其中
R1表示H、氟、氯、溴、氰基、任选被一个或更多个氟取代的C1-3烷
基、或任选被一个或更多个氟取代的C1-2烷氧基；
A表示O或S；和
R2和R3独立地表示H、氟、氯、溴、任选被一个或更多个氟取代的C1-4烷基、或任选被一个或更多个氟取代的C1-4烷氧基；条件是R2和R3彼此不
位于间位。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式
IB化合物
其中
R1表示H、氯或任选被一个或更多个氟取代的C1-2烷氧基；
A表示O或S；和
R2表示H或氯。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式
IC化合物
其中
R1表示H、氯或任选被一个或更多个氟取代的C1-2烷氧基；
A表示O或S；和
R3表示H或氯。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式
ID化合物
其中
Ra和Rb独立地表示H或C1-4烷基；
R1表示H、氯或任选被一个或更多个氟取代的C1-2烷氧基；
A表示O或S；和
R3表示H或氯。
6.任一项前述权利要求所述的化合物，其中A表示O。
7.任一项前述权利要求所述的化合物，其中A表示S。
8.以下化合物中的一种或更多种或其药学上可接受的盐：
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-3-氯苯氧基)氮杂环丁烷-1-
基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-
氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯
基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-
甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯硫基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯
基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·A·M·约翰松，R·A·朱德金斯，L·李，B·C·I·罗夫伯格，J·佩尔松，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：