作为疫苗增强剂的α胸腺素肽制造技术

本发明专利技术提供了疫苗接种的方法及用于增强疫苗效力的药物组合和试剂盒，包括用于免疫缺陷或免疫受损的患者，包括疫苗接种的非响应者和低响应者。如本文中所公开的，本发明专利技术涉及施用胸腺素α肽的疫苗和方案以提供更高的抗体效价，加速此类抗体效价的形成，和/或提供此类抗体效价的更长的持续时间，由此提供更大的保护效应。在另一方面，本发明专利技术容许通过施用胸腺素肽方案来降低疫苗剂量，诸如流感疫苗剂量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】优先权本申请要求2010年4月12日提交的美国临时申请No.61/323,155和2009年5月8日提交的美国临时申请No.61/176,625及2009年8月28日提交的美国临时申请No.61/237,932的优先权，在此通过提及而将每篇完整收录。专利
本专利技术涉及疫苗领域。专利技术背景人、家畜和宠物经常接种疫苗以预防疾病，或者降低疾病的严重性。疫苗接种导致抗体的生成，所述抗体是能够特异性结合疫苗中所使用的抗原物质的血清蛋白质。此体液应答牵涉选择B淋巴细胞的特定品系，及选定细胞的增殖和分化以产生抗体生成浆细胞的克隆。抗体生成在免疫后数周内达到峰值，然后逐渐下降。由于血清蛋白质的不断周转，抗体生成的下降伴随着抗体循环水平的相应下降。然而，如果患者用相同抗原再次考验，那么新的应答曲线比第一次的应答曲线更快速且更强烈地启动。这称作二次、加强、或回忆应答，并且在健康患者中导致比第一次暴露，或初次免疫高得多的抗体水平及更高的对抗原的亲和力。抗体合成率增加是抗体生成浆细胞数目增加的结果。这些细胞是未免疫患者的淋巴结中稀缺的，所述淋巴结主要含有小的淋巴细胞。然而，在健康患者中，浆细胞构成初次免疫后的总淋巴结细胞的多至3％，和二次免疫后的淋巴结细胞的多达30％。二次应答据称是由于免疫学记忆。也就是说，健康生物体能够“记住”其先前对抗原的暴露，并且它被暴露第二次时更迅速且有效地起反应，即使血清中的特异性抗体量同时已经下降到非常低的水平。某些状况诸如衰老、营养不良、药物成瘾、酒精中毒、和某些疾病状况诸如糖尿病、慢性肾病和AIDS导致免疫缺陷(例如，免疫受损的受试者(immunocompromised subject))，其中许多免疫应答受到抑制，并且疫苗接种的效力降低。如此，本领域仍需要改善的疫苗和疫苗接种方法，且特别地用于免疫缺陷患者。对患者的数次TA1施用已经显示了增强与疫苗接种有关的免疫力的一些希望。例如，McConnell等(The Gerontologist 29：188A(1989))显示了对老年患者每周两次给予，总共8次注射的TA1注射增强响应流感疫苗接种的抗体生成。Shen等(Kidney International 31：217(1987))显示了对血液透析患者(先前不响应乙肝疫苗接种)的5次TA1注射可以增强对乙肝疫苗接种的抗体响应。然而，用于增强疫苗效力的更方便的、有效的、且成本效率的策略是期望的。专利技术概述本专利技术提供了疫苗接种的方法及用于增强疫苗效力的药物组合和试剂盒，包括用于免疫缺陷或免疫受损的患者。本专利技术牵涉施用疫苗及一剂或多剂胸腺素肽，以增强疫苗效力。如本文中所公开的，本专利技术提供了更高的抗体效价，和/或更快速的对疫苗接种的响应，和/或更长的抗体效价持续时间，由此对患者提供更大的保护效应，甚至用于疫苗接种难治的或是低响应者的个体。例如，在多个实施方案中，本专利技术改善响应疫苗接种的血清转化和/或血清保护的可能性或加速其形成，包括用于疫苗接种难治的或低响应者。在某些实施方案中，本专利技术通过提供胸腺素肽方案以增强患者对疫苗抗原的响应来提供疫苗剂量节约。一方面，本专利技术提供了一种用于增强受试者对疫苗的响应的方法。该方法包括以如下的剂量和方案对所述受试者施用胸腺素肽(例如，胸腺素α1或“TA1”)，所述剂量和方案足以增强抗体效价和/或足以加速抗体效价的形成，和/或足以延长所述抗体效价(例如，保护性抗体效价)的持续时间。在某些实施方案中，受试者是人，并且可以是免疫缺陷的或免疫受损的，诸如老年患者、糖尿病患者、或患有慢性肾病、AIDS、或其它免疫受损疾病或状况(包括营养不良、药物滥用、或酒精中毒)的患者。受试者可以是疫苗接种的低响应者。在此方面，本专利技术可以牵涉针对任何状况的疫苗接种，其中疫苗接种是一种公认的治疗或预防，诸如用于许多传染病。例如，在多个实施方案中，传染病源自急性病毒感染，诸如甲型流感(例如，H1N1和/或H5N1)、乙型流感、或SARS的感染，或者是慢性传染病诸如乙肝或丙肝，或者是导致免疫缺陷的传染病诸如AIDS。可以依照本专利技术增强的疫苗接种的各种其它类型的传染病和其它状况是本文中所描述的。疫苗接种可以是初次疫苗接种或二次疫苗接种(例如，加强(booster))。疫苗接种可以是针对大流行病诸如大流行性流感或生物恐怖剂(bioterror agent)(例如，炭疽)。如本文中所公开的，本专利技术帮助加速抗体效价的形成，从而更快地保护患者，这对于预防潜在的大流行病，或者对于降低生物恐怖袭击或威胁的影响可能是至关重要的。依照此方面，以如下的剂量和方案对受试者施用胸腺素肽(例如，TA1)，所述剂量和方案足以增强抗体效价和/或足以加速抗体效价的形成，和/或足以延长(例如，保护性)抗体效价的持续时间。例如，可以以与至少约0.5mg(例如，1.6mg)，或至少约3mg(例如，3.2mg)，或至少约5mg(例如，6.4mg)对应的剂量对人患者施用胸腺素肽。可以以约2至约8mg内，或约3至约7mg内(例如，约3.2或约6.4mg)的剂量施用胸腺素肽(例如，TA1)。一般将胸腺素肽施用1至4次，或1至3次，且在某些实施方案中，施用一次或两次。在这些或其它实施方案中，相隔约1天至约10天，诸如相隔约5天至约9天，例如，相隔约7天对患者给予TA1施用。例如，可以在疫苗接种前，例如，前1至10天，或前5至9天施用胸腺素肽，且在疫苗接种当天再次施用。可以在疫苗接种前约7天施用胸腺素肽，且在疫苗接种当天再次施用。如本文中所公开的，在疫苗接种前施用胸腺素肽且在疫苗接种当天再次施用胸腺素肽(如本文中关于H1N1疫苗接种所显示的)导致实现血清转化和/或血清保护的免疫受损患者的数目的统计学显著增加，并且加速抗体效价的形成。在同一天施用时，可以分开或在单次注射中一起施用疫苗和α胸腺素肽。在初次疫苗接种前和/或同时施用TA1的情况中，在某些实施方案中可以施用加强疫苗接种。然而，在其它实施方案中，没有加强疫苗是必要的。在期望加强疫苗接种时(例如，在患者在初次疫苗接种后不能实现血清转化或血清保护的情况中)，可以在加强前(例如，约1至10天内之前，包括4、5、6、或7天前)施用一剂或多剂胸腺素肽(例如，1、2、3、或4)，包括在加强疫苗接种当天的一剂或多剂胸腺素。在另一方面，本专利技术提供了用于方便的疫苗增强的药物组合和试剂盒。所述组合和试剂盒包含疫本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.05.08 US 61/176,625;2009.08.28 US 61/237,932;1.一种用于对受试者接种疫苗的方法，包括对所述受试者施用疫苗，并
以如下的剂量和方案对所述受试者施用胸腺素肽，所述剂量和方案相对于仅
施用所述疫苗有效提供更高的抗体效价，加速抗体效价的形成，和/或延长所
述抗体效价的持续时间。
2.权利要求1的方法，其中所述胸腺素肽是胸腺素α1(TA1)。
3.权利要求1或2的方法，其中所述胸腺素肽是重组的或合成的。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述胸腺素肽是PEG化的。
5.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
6.权利要求5的方法，其中所述受试者是人。
7.权利要求5或6的方法，其中所述受试者是免疫缺陷的或疫苗接种难治
性的。
8.权利要求7的方法，其中所述受试者是老年患者或进行血液透析的患
者。
9.权利要求7的方法，其中所述受试者是AIDS患者。
10.权利要求7的方法，其中所述免疫缺陷是由遗传缺陷、营养不良、药
物滥用、酒精中毒、或癌症引起的。
11.权利要求7的方法，其中所述受试者正经历用免疫抑制剂药物的治
疗。
12.权利要求1至11中任一项的方法，其中所述疫苗包含杀死的或灭活的
传染物，或肿瘤抗原。
13.权利要求1至11中任一项的方法，其中所述疫苗是DNA疫苗。
14.权利要求1至11中任一项的方法，其中所述疫苗是肽亚单位疫苗、重
组疫苗、和/或类毒素疫苗。
15.权利要求1至11中任一项的方法，其中所述疫苗包含病毒载体或病毒
样颗粒(VLP)。
16.权利要求1至11中任一项的方法，其中所述疫苗是活的病毒疫苗、活
的减毒病毒疫苗、或灭活的病毒疫苗。
17.权利要求1至11中任一项的方法，其中所述疫苗是针对急性或慢性细
菌、病毒、或寄生物感染的疫苗。
18.权利要求17的方法，其中所述疫苗针对选自下列的传染物：流感、
流感嗜血菌(Hemophilus influenzae)(例如，乙型)、甲肝病毒、乙肝病毒、丙
肝病毒、AIDS病毒、结核病、疟疾、衣原体、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、
肺炎球菌性肺炎、脑膜炎球菌性脑膜炎、炭疽、白喉、百日咳、破伤风、狂
犬病、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、莱姆病、脊髓灰质炎、痘病毒、黄
热病、日本脑炎、腺病毒、人乳头瘤病毒、肺炎球菌多糖、伤寒、鼠疫、霍
乱、结核病、和脑膜炎球菌。
19.权利要求17的方法，其中所述疫苗是流感疫苗。
20.权利要求19的方法，其中所述疫苗针对选自下列的至少一种流感：
H1N1、H1N8、H2N9、H3N8、H3N2、H4N6、H4N3、H5N3、H5N9、H5N1、
H6N2、H6N8、H6N5、H6N1、H7N7、H7N1、H7N3、H8N4、H9N2、H9N6、
H10N7、H10N8、H11N6、H11N9、H12N5、H13N6、H13N4和/或H15N9。
21.权利要求17的方法，其中所述疫苗是肝炎疫苗。
22.权利要求1至21中任一项的方法，其中所述疫苗是初次或二次疫苗接
种。
23.权利要求1至22中任一项的方法，其中以与至少约0.5mg TA1对应的
剂量对人患者施用所述胸腺素肽。
24.权利要求23的方法，其中以与约1至10mg TA1对应的剂量对人患者
施用所述胸腺素肽。
25.权利要求23的方法，其中以与约3.2或6.4mg TA1对应的剂量对人患
者施用所述胸腺素肽。
26.权利要求1至25中任一项的方法，其中通过肌肉内或皮下注射施用所
述胸腺素肽。
27.权利要求1至25中任一项的方法，其中通过连续输注施用所述胸腺素
肽。
28.权利要求1至27中任一项的方法，其中将所述胸腺素肽施用1至4次。
29.权利要求28的方法，其中将所述胸腺素肽施用两次。
30.权利要求28或29的方法，其中在初次疫苗接种前，...

【专利技术属性】
技术研发人员：CW塔特希尔，
申请(专利权)人：赛生制药有限公司，
类型：发明
国别省市：