作为抑制病毒生长的化合物的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的化合物及其盐和有生理功能的衍生物，其用作药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】描述本专利技术涉及已被描述为抗炎性、免疫调节和抗增殖药剂并令人意外地显示出抑制病毒生长的活性的化合物。具体来说，本专利技术涉及抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的化合物在治疗和预防病毒疾病、特别是HCMV、HIV、HCV、HBV和流感中的应用。病毒感染通常用靶向病毒蛋白质的物质进行治疗，例如流感用M2膜蛋白抑制剂(金刚烷和金刚烷乙胺)或神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦和扎那米韦)来治疗；HIV用HIV蛋白酶抑制剂、反转录酶抑制剂(核苷和非核苷类似物)、融合抑制剂(阻断病毒跨膜蛋白gp41)或细胞进入抑制剂来治疗；HCV通过病毒唑与α-干扰素的组合来治疗，其中病毒唑作为核苷类似物抑制病毒聚合酶，α-干扰素激活宿主的免疫系统；HBV用聚乙二醇化的α-干扰素和/或核苷或核苷酸类似物来治疗。然而，由于病毒的高突变率以及由此引起的目前已知药物的效能丧失，这些病毒疾病的治疗不令人满意。此外，因为与宿主因子的相互作用或因为感染两种或几种不同病毒的患者的疗法的不相容性所引起的严重副作用时有发生。有鉴于病毒快速适应靶向病毒蛋白质的物质所引起的新选择压力的能力，迫切需要用于病毒疾病的新的治疗选项。绕过对病毒的选择压力从而避免产生耐药性的一种新方法，是靶向对病毒复制循环来说至关重要的宿主细胞因子。对来氟米特的活性代谢物、一种具有完全不同结构的DHODH抑制剂已进行过讨论，并且最近在几种病毒感染模型以及在被感染的患者>中进行了试验(Gabriel T.Meister，俄亥俄州立大学(Ohio State University)学位论文，2005；Chong等，Am.J.Transplant 20066(1)：69-75)，然而，抗病毒活性主要归因于蛋白激酶的抑制，其导致病毒蛋白磷酸化的抑制。此外，在病毒空斑测定中给药尿苷不影响巨细胞病毒(CMV)模型中病毒载量的降低；而根据上面引用的出版物，通过抑制DHODH而发挥其活性的抑制剂，当所述测定中增补尿苷时预期将失去其抑制潜力。本专利技术涉及的化合物以前已被描述成DHODH抑制剂(WO03/006425，WO 04/056746，WO 04/056797，WO04056747，WO08/077639，WO 09/021696)，并且已经提及治疗由病毒感染引起的疾病。病毒的致病性高度依赖于宿主细胞的复制机制，由于病毒的高复制速率而引起对核酸碱基结构单元的高度需求。现在出人意料地发现，抑制DHODH，导致抑制嘧啶的从头生物合成，能够被用来抑制某些病毒的复制。在本文中，我们公开了式I物质的使用对于由下列病毒引起的疾病的治疗来说特别有利：人免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)和流感病毒。BK-多瘤病毒(BKV)、人巨细胞病毒(HCMV)、裂谷热病毒(RVFV)、诺如病毒(NV)、拉沙病毒(LV)、埃博拉病毒(EBOV)、西尼罗病毒(WNV)、登革热病毒(DV)、黄热病病毒(YFV)、人呼吸道合胞病毒(RSV)。因此，具体来说，本专利技术的主题包括下列方面：1.一种二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其用于治疗或改善由下列病毒的病毒感染引起的疾病或医疗状况：双链DNA病毒(dsDNA病毒)、正义单链RNA病毒((+)ssRNA病毒)、负义单链RNA病毒((-)ssRNA病毒)、双链DNA病毒(dsDNA)、使用DNA中间体进行复制的单链RNA病毒(ssRNA-RT病毒)、在基因组复制期间使用RNA中间体的双链DNA病毒(dsDNA-RT病毒)，其中二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂不是来氟米特或其代谢物。2.方面1的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其用于治疗或改善由选自下列病毒的病毒感染引起的疾病或医疗状况：人免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)和流感病毒、BK-多瘤病毒(BKV)、人巨细胞病毒(HCMV)、裂谷热病毒(RVFV)、诺如病毒(NV)、拉沙病毒(LV)、埃博拉病毒(EBOV)、西尼罗病毒(WNV)、登革热病毒(DV)、人呼吸道合胞病毒(RSV)、黄热病病毒(YFV)。3.方面1或2的用于治疗或改善由病毒感染引起的疾病或医疗状况的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其中所述二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂在体外测定中抑制二氢乳清酸-脱氢酶的半数最大抑制浓度(IC50)为50nM或更低，并且在体外测定中抑制病毒的半数最大有效浓度(EC50)为200nM或更低。4.方面1至3任一项的用于治疗或改善由病毒感染引起的疾病或医疗状况的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其中所述二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂具有10μg/mL或更高的水溶解度和/或30％或更高的绝对口服利用度(F)。5.方面1至4任一项的用于治疗或改善由病毒感染引起的疾病或医疗状况的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其中所述二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂是通式(I)的化合物或其有生理功能的衍生物或药理学上容许的盐，其中A  是芳香族或非芳香族的5或6元烃环，其中任选一个或多个碳原子被X基团替代，其中X独立地选自S、O、N、NR4、SO2和SO；L  是单键或NH；D  是O、S、SO2、NR4或CH2；Z1 是O、S或NR5；Z2 是O、S或NR5；R1 独立地表示H、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、-CO2R``、-SO3H、-OH、-CONR*R``、-CR``O、-SO2-NR*R``、-NO2、-SO2-R``、-SO-R*、-CN、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳基、-NR``-CO2-R`、-NR``-CO-R*、-NR``-SO2-R`、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R``、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、-SH、杂芳基、烷基、烯基或炔基；R*独立地表示H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基或杂芳基；R`独立地表示H、-CO2R``、-CONR``R```、-CR``O、-SO2NR``；-NR``-CO-卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基；-NO2；-NR`本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.05.04 EP 09159358.2;2009.05.04 US 61/175,2551.一种二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其用于治疗或改善由下列病毒
的病毒感染引起的疾病或医疗状况：双链DNA病毒(dsDNA病毒)、
正义单链RNA病毒((+)ssRNA病毒)、负义单链RNA病毒((-)ssRNA
病毒)、双链DNA病毒(dsDNA)、使用DNA中间体进行复制的单
链RNA病毒(ssRNA-RT病毒)、在基因组复制期间使用RNA中间体
的双链DNA病毒(dsDNA-RT病毒)，其中所述二氢乳清酸-脱氢酶抑
制剂不是来氟米特或其代谢物。
2.权利要求1的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其用于治疗或改善由
选自下列病毒的病毒感染引起的疾病或医疗状况：人免疫缺陷病毒
(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)、和流感病
毒、BK-多瘤病毒(BKV)、人巨细胞病毒(HCMV)、裂谷热病毒(RVFV)、
诺如病毒(NV)、拉沙病毒(LV)、埃博拉病毒(EBOV)、西尼罗
病毒(WNV)、登革热病毒(DV)、人呼吸道合胞病毒(RSV)、黄
热病病毒(YFV)。
3.权利要求1或2的用于治疗或改善由病毒感染引起的疾病或医
疗状况的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其中所述二氢乳清酸-脱氢酶抑制
剂在体外测定中抑制二氢乳清酸-脱氢酶的半数最大抑制浓度(IC50)
为50nM或更低，并且在体外测定中抑制病毒的半数最大有效浓度
(EC50)为200nM或更低。
4.权利要求1至3任一项的用于治疗或改善由病毒感染引起的疾
病或医疗状况的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其中所述二氢乳清酸-脱氢
酶抑制剂具有10μg/mL或更高的水溶解度和/或30％或更高的绝对口
服利用度(F)。
5.权利要求1至4任一项的用于治疗或改善由病毒感染引起的疾
病或医疗状况的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其中所述二氢乳清酸-脱氢
酶抑制剂是通式(I)的化合物或其有生理功能的衍生物或药理上容许
的盐，
(式I)
其中
A  是芳香族或非芳香族的5或6元烃环，其中任选一个或多个
碳原子被X基团代替，其中X独立地选自S、O、N、NR4、SO2和SO；
L  是单键或NH；
D  是O、S、SO2、NR4或CH2；
Z1 是O、S或NR5；
Z2 是O、S或NR5；
R1 独立地表示H、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤
代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、-CO2R``、-SO3H、-OH、-CONR*R``、
-CR``O、-SO2-NR*R``、-NO2、-SO2-R``、-SO-R*、-CN、烷氧基、烯
氧基、炔氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳基、-NR``-CO2-R`、
-NR``-CO-R*、-NR``-SO2-R`、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R``、
环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基烷基氨基、
羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、-SH、杂芳基、烷基、烯基或炔基；
R*独立地表示H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氨基
烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-OH、-SH、
烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷
基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、
芳基或杂芳基；
R`独立地表示H、-CO2R``、-CONR``R```、-CR``O、-SO2NR``；
-NR``-CO-卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基；-NO2；-NR``-SO2-卤代烷
基、卤代烯基、卤代炔基；-NR``-SO2-烷基、-NR``-SO2-烯基、-NR``-SO2-<...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔·维特，曼弗雷德·格洛佩尔，罗兰德·鲍姆加特纳，约翰·莱班，
申请(专利权)人：四SC股份有限公司，
类型：发明
国别省市：