用于治疗变性和炎性疾病的新化合物制造技术

本发明专利技术公开了由式I表示的化合物。所述化合物可以制成药物组合物，并且可以用于预防和治疗包括人在内的哺乳动物的多种病症，所述的病症包括但不限于炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6分泌过多相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及JAK抑制剂化合物，JAK属于参与炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新(turnover)受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6分泌过多相关的疾病的酪氨酸激酶家族。本专利技术还提供所述化合物、含有所述化合物的药物组合物的生产方法和通过施用本专利技术化合物预防和/或治疗炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6分泌过多相关的疾病的方法。Janus激酶(JAK)是转导细胞因子信号从膜受体到STAT转录因子的细胞质酪氨酸激酶。现有技术已经描述了四种JAK家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。当细胞因子与其受体结合时，JAK家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后STATs磷酸化，然后迁移至细胞核内以调节转录。JAK-STAT细胞内信号转导适用于干扰素、大多数白细胞介素以及多种细胞因子和内分泌因子，例如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF和PRL(Vainchenker W.等人(2008))。遗传学模型和小分子JAK抑制剂的组合研究揭示了几种JAKs的治疗潜能。通过小鼠和人遗传学确证JAK3是免疫抑制靶点(O’Shea J.等人(2004))。JAK3抑制剂成功用于临床开发，最初用于器官移植排斥，但后来也用于其它免疫炎性适应证，例如类风湿性关节炎(RA)、银屑病和克隆病(http：//clinicaltrials.gov/)。TYK2是免疫炎性疾病的潜在靶点，已经通过人遗传学和小鼠剔除研究确证(Levy D.和Loomis C.(2007))。JAK1是免疫炎性疾病领域的新靶点。将JAK1与其它JAKs杂二聚化以转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，预期抑制JAK1和/或其它JAK对于一系列炎性病症和其它由JAK介导的信号转导驱动的疾病是具有治疗益处的。专利技术背景软骨变性是很多疾病的标志，其中类风湿性关节炎和骨关节炎是最主要的。类风湿性关节炎(RA)是慢性关节变性疾病，其特征在于关节结构的炎症和破坏。当疾病未受抑制时，由于关节功能的丧失导致实质性的失能和疼痛，甚至过早死亡。因此，RA治疗的目的不仅在于延缓疾病，而且在于获得减轻，从而终止关节破坏。除了疾病结果的严重性外，高度普遍的RA(全球～0.8％的成年人受到困扰)意味着很高的社会经济冲击。(关于RA的综述，参见Smolen和Steiner(2003)；Lee和Weinblatt(2001)；Choy和Panayi(2001)；O'Dell(2004)和Firestein(2003))。骨关节炎(也称为OA，或磨损关节炎)是最常见的关节炎形式，并且其特征在于关节软骨的丢失，通常伴随骨肥大和疼痛。关于骨关节炎的深入综述，参见Wieland等人，2005。骨关节炎难以治疗。目前，尚无法治愈，治疗集中于缓解疼痛和防止患病关节变形。常用的治疗包括应用非甾体抗炎药(NSAID)。尽管对于骨关节炎的治疗营养保健品例如软骨素和硫酸葡糖胺被确认是安全有效的选择，然而最近的临床试验表明两种治疗不能降低与骨关节炎有关的疼痛(Clegg等人，2006)。总而言之，没有有效的矫正骨关节炎疾病的药物。刺激合成代谢过程、阻断分解代谢过程或这两者的组合，可以使软骨稳定，并甚至可能逆转损伤，从而防止疾病的进一步恶化。多种触发因素可以刺激软骨细胞的合成代谢。胰岛素样生长因子-I(IGF-I)是滑液中主要的合成代谢生长因子，能够刺激蛋白聚糖和胶原的合成。还表明骨形态发生蛋白(BMP)家族成员，特别是BMP2、BMP4、BMP6和BMP7，以及人转化生长因子-β(TGF-β)家族成员可以诱导软骨细胞的合成代谢(Chubinskaya和Kuettner，2003)。最近鉴定出能够诱导软骨细胞的合成代谢的化合物(US 6,500,854；EP 1391211)。但是，大多数这些化合物出现严重的副作用，因此强烈需要刺激软骨细胞分化而没有这些副作用的化合物。Vandeghinste等人(WO 2005/124342)发现JAK1可以作为靶点，对它的抑制对于数种疾病(包括OA)的治疗可能具有相关性。JAK1属于细胞质酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族，其参与细胞因子受体介导的细胞内信号转导。JAK家族包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK在与细胞因子结合后募集到细胞因子受体，随后进行细胞因子受体和共享受体亚基(通常是γ-c链，gp 130)杂二聚化。然后JAK通过自磷酸化和/或通过另一个JAK的转磷酸化而活化，导致受体磷酸化以及信号转导物和转录激活剂(STAT)成员的募集和磷酸化。磷酸化的STAT二聚化并且转移至细胞核内，在细胞核内它们结合至细胞因子应答基因的增强子区。在小鼠中JAK1基因的剔除证实JAK1在发育过程中发挥必要的和非冗余的作用：JAK1-/-小鼠在出生后24小时内死亡并且淋巴细胞发育严重受损。另外，JAK1-/-细胞不对或很少对应用II类细胞因子受体的细胞因子、应用γ-c亚基用于信号传导的细胞因子受体和应用gp130亚基用于信号传导的细胞因子受体家族反应(Rodig等人，1998)。多组参与了软骨细胞生物学中JAK-STAT的信号传导。Li等人(2001)指出制癌蛋白M通过活化JAK/STAT和MAPK信号传导途径而诱导初级软骨细胞中MMP和TIMP3基因表达。Osaki等人(2003)指出软骨细胞中干扰素γ介导的胶原II抑制与JAK-STAT信号传导有关。IL1-β通过减少基质组分的表达和通过诱导胶原酶和诱导型一氧化氮合酶(NOS2)(其介导一氧化氮(NO)的产生)的表达而诱导软骨的分解代谢。Otero等人(2005)指出瘦蛋白和IL1-β协同诱导软骨细胞中NO的产生和NOS2mRNA的表达，并且指出这种作用可以被JAK抑制剂阻断。Legendre等人(2003)指出IL6/IL6受体诱导牛关节软骨细胞中软骨特异性基质基因胶原II、软骨聚集蛋白聚糖核心和连接蛋白的下调，并且指出这种作用通过JAK/STAT信号传导介导。因此，这些观察表明JAK激酶活性在软骨体内稳态中起作用以及JAK激酶抑制剂具有治疗潜能。JAK家族成员还与其它病症有关，包括骨髓增殖性障碍(O’Sullivan等人，2007，Mol Immunol.44(10)：2497-506)，其中在JAK2中鉴定出存在突本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.06.26 US 61/220,685;2010.01.25 US 61/298,1881.式I化合物或其药学上可接受的盐：
2.药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和药用有效量
的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所要求保护的药物组合物，该药物组合物还包含其
他治疗物质。
4.根据权利要求1所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐在制备
药物中的用途。
5.根据权利要求1所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐，其用
作药物。
6.根据权利要求1所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐，其用
于治疗、防止或预防炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及
软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6分泌过多相关的疾病。
7.根据权利要求1所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐在制备
用于治疗、防止或预防下列病症的药物中的用途：炎症、自身免...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·J·M·梅内特，J·布兰克，
申请(专利权)人：加拉帕戈斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：