水杨酸乙酯苷类化合物、合成方法及其用途技术

本发明专利技术涉及新的水杨酸乙酯苷类化合物，其合成方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，尤其是解热、镇痛、抗炎、抑制血栓形成的用途。该类化合物的结构式为R＝单糖或双糖。本发明专利技术合成方法简单、合成成本低、环境污染小、通过活性评价，结果显示它们具有明显的抗炎，镇痛，抗血小板凝集的作用，而且作用时间延长，不良反应比水杨酸类药物有明显改善，主要是胃肠道刺激作用减小，有望开发成具有竞争力的镇痛、抗炎、抑制血栓形成的新药。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的水杨酸乙酯苷类化合物，其合成方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，尤其是抗炎、镇痛、抑制血栓形成药物的用途。 技术背景水杨酸类药物是常见的非甾体抗炎药，作为解热、镇痛、抗炎、抗风湿药物被广泛应用，其降血糖，防治血栓性疾病、抗肿瘤等作用也引起关注，但是长期服用所导致的不良反应也较多，尤其是胃肠道刺激。为了降低水杨酸类药物的副作用，同时保留水杨酸类药物的良好活性，使其适合长期服用，我们对水杨酸乙酯进行了结构修饰，合成了五种新的衍生物，并进行了活性评价，结果显示它们具有明显的抗炎镇痛作用，而且合成方法简单，合成成本低廉，有望开发成具有竞争力的抗炎镇痛新药，故申请新化合物、合成方法及其用途专利。 
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一类新的水杨酸乙酯苷类化合物； 本专利技术的另一目的在于提供这类新的水杨酸乙酯苷类化合物的制备方法； 本专利技术的另一目的在于提供含有这类水杨酸乙酯苷类化合物的药物组合物； 本专利技术再一方面涉及的是10种新的水杨酸乙酯苷类化合物或含有它的药物组合物在抗炎、镇痛、防治血栓性疾病、抗肿瘤方面的用途。 本专利技术的水杨酸乙酯苷类化合物如通式(I)所示，及其异构体，以及其全乙酰化物； 其中，R选自单糖、寡糖。 优选的单糖、寡糖选自D-半乳糖、D-甘露糖、α-乳糖、麦芽糖。 优选的式(I)化合物选自通式(IA)、(IB)、(IC)所示的化合物及其异构体，以及其全乙酰化物。 更优选的化合物选自： 本专利技术还提供了制备本专利技术化合物的方法，包括如下步骤： (一)、单糖或寡糖和醋酸酐反应合成全乙酰单糖或寡糖； (二)、将全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体； (三)、全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体和水杨酸乙酯合成水杨酸乙酯全乙酰化糖苷； (四)、水杨酸乙酯全乙酰化糖苷脱乙酰化反应。 步骤(一)、单糖或寡糖和醋酸酐反应合成全乙酰单糖或寡糖； 单糖或寡糖和醋酸酐的反应优选在催化剂存在的条件下进行，优选的催化剂选自吡啶、乙酸钠或高氯酸。 即对于全乙酰单糖或寡糖的合成，本专利技术提供了三种技术方案，具体的技术方案如下： (一，1)单糖或寡糖在吡啶和醋酸酐的混合溶液中反应，反应终止后，有机溶剂萃取，洗涤萃取液洗涤至中性，干燥，减压蒸干，得全乙酰化单糖或寡糖。 优选的反应的温度是20-30℃，更优选是在室温条件下进行。 反应的时间优选是，5小时以上。 终止反应的方法是加入冰水。 优选的萃取有机溶剂选自氯仿或乙酸乙酯。 萃取液洗涤优选使用水或稀盐酸。 干燥步骤中优选的干燥剂是无水硫酸钠。 (一，2)将乙酸酐和无水乙酸钠混合加热，加入单糖或寡糖，搅拌反应，反应完全后将反应液倾入碎冰中，搅拌，有粘稠物析出，滤出固体；水相调节PH值至pH6-7，再用有机溶剂萃取，洗涤萃取液，干燥，蒸干，合并上述滤出固体。 乙酸酐和无水乙酸钠混合加热时，优选是加热至100℃。 反应的时间1.5小时以上。 终止反应的方法是加入冰水。 调PH值时优选使用饱和碳酸氢钠水溶液， 萃取时优选的有机溶剂为乙酸乙酯。 萃取液洗涤优选使用水。 干燥步骤中优选的干燥剂是无水硫酸钠。 (一，3)乙酸酐和高氯酸混合，再加入单糖或寡糖反应。不用分离纯化，直接进行下一步反应。 反应的温度，优选是在室温下反应，温度不超过40℃。 反应的时间为15分钟到3小时，优选为0.5小时-2小时，更优选为1小时。 步骤(二)、将全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体。 本专利技术提供了三种技术方案，包括全乙酰化单糖或寡糖和溴试剂反应；全乙酰化单糖或寡糖1位先去乙酰基，再和三氯乙腈反应三氯乙腈全乙酰化糖配体；或单糖或寡糖和乙酸酐和高氯酸反应后不分离纯化直接和用三溴化磷溴化。 优选的技术方案如下： (二，1)、溴代全乙酰糖的合成： 将全乙酰化单糖或寡糖和溴试剂反应，反应终止后，有机溶剂萃取反应液，洗涤萃取液，干燥，蒸干有机溶剂得到溴代全乙酰糖。 反应的温度，优选是室温。 终止反应的方法是加入冰水。 优选的有机溶剂为氯仿或乙酸乙酯。 萃取液洗涤优选使用水。 干燥步骤中优选的干燥剂是无水硫酸钠。 (二，2)、三氯乙腈全乙酰糖的合成： (1)、1位去乙酰基： 全乙酰化糖在无水四氢呋喃和苄胺反应，反应终止以后，有机溶剂萃取，洗涤萃取液，干燥，减压蒸干。 反应的温度，优选是室温。 反应的进程通过监测原料点，原料点消失说明反应完全。 终止反应的方法是加入冰水。 优选的有机溶剂为氯仿或乙酸乙酯。 萃取液洗涤优选使用依次再用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠、水各洗涤一次。 干燥步骤中优选的干燥剂是无水硫酸镁。 蒸干有机溶剂优选在减压条件下进行。 (2)、1位活化： 将上步产物溶于三氯乙腈、二氯甲烷溶液中，再加入无水碳酸钾，反应完全后过滤，滤液蒸干有机溶剂得三氯乙腈全乙酰化糖配体； 反应完全的检测方法是原料点消失。 过滤优选使用硅藻土过滤。 (二，3)、三溴化磷溴化。往步骤(一，3)的反应瓶中滴加三溴化磷，控制温度，加入水，继续反应至反应完全。 反应结束后将反应液倾入冰水中搅拌，有白色固体析出，水洗抽虑，蒸干，得到白色固体。 反应的温度，优选是控温40℃以下。 反应的时间反应2小时。 终止反应的方法是加入冰水。 步骤(三)、全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体和水杨酸乙酯合成水杨酸乙酯全乙酰化糖苷； 在两相体系中，水杨酸乙酯、相转移催化剂的搅拌混合，再加入糖配体，反应结束后，有机溶剂萃取，洗涤萃取液，干燥，蒸干有机溶剂得反应产物水杨酸乙酯全乙酰化糖苷。 反应的时间优选2-6小时以上；整个反应过程温度控制在40℃。 优选的两相体系是有机溶剂和碱水； 优选的有机溶剂选自二氯甲烷 优选的碱水选自氢氧化钾、氢氧化钠； 优选的相转移催化剂选自四丁基溴化铵； 萃取时优选的有机溶剂选自乙醚、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷。 萃取液的洗涤优选使用稀盐酸或水， 干燥步骤中优选的干燥剂是无水硫酸钠。 产物的纯化可以使用正相色谱或重结晶等方法。 步骤(四)、水杨酸乙酯全乙酰化糖苷脱乙酰化反应； 水杨酸乙酯全乙酰化糖苷溶于质子性溶剂中，再加入强碱反应，然后用酸调节溶液PH至6-7，减压蒸干，乙醇溶解，将溶液蒸干，得水杨酸乙酯糖苷的粗品。 大孔树脂除色素，正相或反相色谱分离纯化得到最终目的产物。 优选的质子性溶剂选自无水甲醇、无水乙醇； 优选的强碱，优选的强碱是乙醇钠、乙醇钾、无水氢氧化钠、无水氢氧化钾； 反应的时间是3小时以上； 优选的酸，优选的酸是强酸，更本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种水杨酸乙酯苷类化合物，其特征在于，具有通式(I)所示的化合物及其
异构体，及其全乙酰化物；
其中，R选自单糖、寡糖。
2.根据权利要求1的的化合物，其特征在于，具有通式(IA)、(IB)、(IC)所
示的化合物及其异构体，及其全乙酰化物；
优选的式(I)化合物选自通式(IA)、(IB)、(IC)所示的化合物及其异构体，
以及其全乙酰化物。
3.根据权利要求2的的化合物，其特征在于，所述的化合物选自如下群组：
4.制备权利要求1-3中任一项化合物的方法，包括如下步骤：
(一)、单糖或寡糖和醋酸酐反应合成全乙酰单糖或寡糖；
(二)、将全乙酰单糖或寡糖制备成糖配体；
(三)、全乙酰单糖或寡...

【专利技术属性】
技术研发人员：张东明，杜冠华，王超，张天泰，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：