丙型肝炎病毒抑制剂制造技术

本公开涉及(4，4′-二咪唑基)联苯类组合物和用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法。还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗HCV感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求2009年4月13日提交的美国临时申请序列号61/168,891的权益。专利
本公开总的来讲涉及抗病毒化合物，更准确地讲涉及可以抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白功能的化合物、包含这类化合物的组合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。专利技术背景HCV是主要的人类病原体，估计感染全球1.7亿人——大约为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。这些HCV感染个体当中的相当一部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌目前治疗HCV的标准方法，即使用聚乙二醇化-干扰素和利巴韦林的联合疗法，在达到持续病毒响应上没有理想的成功率并且引起多种副作用。因此，目前对开发解决当下这种医学需要的有效疗法存在一种明确且渴望感觉的需求。HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含有正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断可读框的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。在贯穿于HCV基因组的所述核苷酸和编码氨基酸序列内发现大量的异质性，其归因于缺乏校对能力的编码RNA依赖性RNA聚合酶的高错误率。已鉴定至少6种主要的基因型，且已描述有超过50种亚型分布于世界范围内。HCV的基因异质性的临床意义已证实一种在r>单一疗法过程中出现的突变倾向，因此要求使用附加的治疗选项。基因类型对发病机理和治疗学可能的调节剂作用仍然难以捉摸。单链HCV RNA基因组的长度约为9500个核苷酸并具有一个编码约3000个氨基酸的单一大的多聚蛋白的单一可读框(ORF)。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为，第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3(本文中亦称NS3蛋白酶)N末端区内的丝氨酸蛋白酶并且介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，这两者在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点则为反式。NS4A蛋白通过充当NS3蛋白酶的辅因子和协助NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位，似乎发挥出多重功能。NS3-NS4A复合体的形成对导致所述断裂的蛋白分解有效性增加的适当的蛋白酶活性是必要的。NS3蛋白也呈现出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶的活性。NS5B(在此也被称为HCV聚合酶)是一种RNA-依赖性RNA聚合酶，其涉及复制酶复合体中HCV与其它HCV蛋白(包括NS5A)的复制。需要用于治疗HCV感染患者的化合物，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。具体地说，需要有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白描述于例如下列文献中：S.L.Tan，et al.，Virology，284：1-12(2001)；K.-J.Park，et al.，J.Biol.Chem.，30711-30718(2003)；T.L.Tellinghuisen，et al.，Nature，435，374(2005)；R.A.Love，et al.，J.Virol，83，4395(2009)；N.Appel，et al.，J.Biol.Chem.，281，9833(2006)；L.Huang，J.Biol.Chem.，280，36417(2005)；C.Rice，et al.，WO2006093867。本公开的简述本公开提供可选择性抑制HCV病毒复制的化合物，其特征为下式(I)式(II)或化合物或其药学上可接受的盐，其中：Z为氧(O)、硫(S)，或NH；L1为L2为R1为氢或-C(O)Rx；R2为氢或-C(O)Ry；Rx和Ry各自独立地选自环烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基和烷基，所述烷基被一个或多个，优选1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自芳基、链烯基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb和-C(O)NRcRd，其中任何所述芳基和杂芳基可任选地被一个或多个，优选1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、氰基、硝基、-C(O)OR4、OR5、-NRaRb、(NRaRb)烷基和(MeO)(HO)P(O)O-，和其中任何所述环烷基和杂环基可任选地稠合于芳环上且可任选地被一个或多个，优选1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、羟基、卤素、芳基、-NRaRb、氧代，和-C(O)OR4；R3为氢、烷基或芳基烷基；R4为烷基或芳基烷基；R5为氢、烷基或芳基烷基；Ra和Rb独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基烷基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NRcRd和(NRcRd)烷基，或者作为选择，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起，形成5-或6-元环或桥接双环结构，其中所述5-或6-元环或桥接双环结构可任选含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子和可含有1、2或3个独立地选自以下的取代基：C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、芳基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和卤素；R6为烷基；R7为烷基，芳基烷基、环烷基或卤代烷基；和Rc和Rd独立地选自氢、烷基、芳基烷基和环烷基。本公开的化合物可有效抑制HCV NS5A蛋白的功能。特别是，本公开的化合物可有效抑制HCV 1b基因型或HCV的多基因型。因此，本公开也包含：(1)包含式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体的组合物；和(2)治疗患者的HCV感染的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐。本公开的详述在本公开的第一个方面，提供式(I)或式(II)化合物：在第一个方面的第一个实施方案中，本公开提供式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中：Z为氧(O)、硫(S)，或NH；L1为L2为R1为氢或-C(O)Rx；R2为氢或-C(O)Ry；Rx和Ry各自独立地选自环烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基和烷基，所述烷基被一个或多个，优选1-3个取代基取代，所述取代本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.04.13 US 61/1688911.式(I)或式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z为氧(O)、硫(S)或N-H；
L1为L2为R1为氢或-C(O)Rx；
R2为氢或-C(O)Ry；
Rx和Ry各自独立地选自环烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基和烷
基，所述烷基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：芳基、链
烯基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb，
和-C(O)NRcRd，
其中任何所述芳基和杂芳基可任选地被一个或多个独立地选自
以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷
基、卤素、氰基、硝基、-C(O)OR4、OR5、-NRaRb、(NRaRb)烷基和
(MeO)(HO)P(O)O-，和
其中任何所述环烷基和杂环基可任选地稠合于芳环上且可任选
地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羟基、卤素、
芳基、-NRaRb、氧代，和-C(O)OR4；
R3为氢、烷基或芳基烷基；
R4为烷基或芳基烷基；
R5为氢、烷基或芳基烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基烷基、杂芳基、-C(O)R6、
-C(O)OR7、-C(O)NRcRd和(NRcRd)烷基，或者作为选择，Ra和Rb与它
们连接的氮原子一起，形成5-或6-元环或桥接双环结构，其中所述5-
或6-元环或桥接双环结构可任选含有一个或两个独立地选自氮、氧和
硫的额外杂原子和可含有1、2或3个独立地选自以下的取代基：C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、芳基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧
基和卤素；
R6为烷基；
R7为烷基、芳基烷基、环烷基或卤代烷基；和
Rc和Rd独立地选自氢、烷基、芳基烷基和环烷基。
2.依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z
是氧。
3.依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z
是硫。
4.依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z
是NH。
5.依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L1为
和L2为6.依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L1为
和L2为7.依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L1为
和L2为8.依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L1为
和L2为9.依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R1为-C(O)Rx；
R2为-C(O)Ry；和
Rx和Ry独立为被至少一个-NRaRb取代的烷基，其特征在于式(A)：
其中：
m是0或1；
R8为氢或烷基；
R9选自氢、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，和任选由取代基取
代的烷基，所述取代基选自芳基、链烯基、环烷基、杂环基、杂芳基、
杂二环基、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb，和-C(O)NRcRd，
其中任何所述芳基和杂芳基可任选地被一个或多个独立地选自
以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷
基、卤素、氰基、硝基、-C(O)OR4、OR5、-NRaRb、(NRaRb)烷基和
(MeO)(HO)P(O)O-，和
其中任何所述环烷基和杂环基可任选地稠合于芳环上且可任选
地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羟基、卤素、
芳基、-NRaRb、氧代，和-C(O)OR4；和
R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc和Rd如在权利要求0中所定义。
10.依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
m是0；
R8为氢或C1-C4烷基；
R9选自氢、任选由以下基团取代的C1-C6烷基：-OR12，C3-C6环
烷基、烯丙基、-CH2C(O)NRcRd、(NRcRd)烷基、
其中j是0或1；
k是1、2或3；
n是0或选自1-4的整数；
各R10独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、硝基、
-OBn，或(MeO)(OH)P(O)O-；
R11为氢、C1-C4烷基或苄基；
R12为氢、C1-C4烷基或苄基；
Ra为氢或C1-C4烷基；
Rb为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苄基、3-吡啶基、嘧啶-5-基、
乙酰基、-C(O)OR7，或-C(O)NRcRd；
R7为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
Rc为氢或C1-C4烷基；和
Rd为氢、C1-C4烷基，或C3-C6环烷基。
11.依据权利要求0的化合物，或其药学上可...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·拉瓦，J·A·本德，C·巴尚，E·H·吕迪格，J·F·卡多，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：