【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及头孢类中间体或7-氨基头孢烷酸与活性侧链酯〔使用（2，2,-二硫双-苯噻唑）制备的侧链酯〕缩合反应后的去除副产物2-巯基苯并噻唑的技术。
技术介绍
在第三代头孢菌素中，有些品种经结构改造，在头孢母核的C7-位氨基上引入了2-（2-氨基-4-噻唑基）乙酰基的基团，这有助于提高头孢菌素的广谱性与高效耐酶性。引入此基团，一般使用三种方法：1、酰氯法。2、混合酸酐法。3、活性酯法。三种方法中，由于活性酯法活性强，反应条件温和、稳定，从而更适用于工业化生产而远优于酰氯法和混合酸酐法。一般是将侧链基团R〔含2-（2-氨基-4-噻唑基）乙酰基基团〕与（2，2,-二硫双-苯噻唑）连接生成具有高活性的易于贮藏的稳定固体-侧链活性酯。此活性硫酯与头孢类中间体或7-氨基头孢烷酸的C7-位氨基进行缩合反应时，在碱性条件下，活性硫酯的R-S键易于断开，R接上C7-位的氨基，而大量的作为副产物残留于反应体系中。因2-巯基苯并噻唑易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮等溶剂中，由于丙酮与水混溶无法分离，故通常选用二氯甲烷或乙酸乙酯作为萃取2-巯基苯并噻唑的溶剂，使之与水相中的产物分离。如在某些第三代的头孢产品的缩合反应中，均采用此法进行除杂，这在文献中均有报道，如： CN101016365、WO200610368、EP0037380、US20040242557、IN185089，这都是些比较经典的除杂2-巯基苯并噻唑的方法。虽然所述这类方法已使用了若干年，但怎样不用有机溶剂除杂质，简化工艺，降低成本，达到环保生产已是本行业技术人员以及制药商已考虑...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种环保除杂制造方法，其特征是先将100克相应的头孢中间体或7-氨基头孢烷酸，110至230克活性侧链酯，1300至1700毫升有机溶剂，80～100毫升三乙胺在5至15℃反应3至10小时，之后将料液倒入1600至3000毫升水中，用盐酸调节PH至中性，有黄色的固体杂质2-巯基苯并噻唑析出，搅拌1小时，过滤，用600毫升水洗涤杂质，含有产品的滤液经活性炭脱色后，用盐酸调PH为2.5至2.9,析出固体，养晶1 小时，过滤，洗涤，干燥，即得产品，以上所述相应的头孢中间体为〔7-氨基-3-（三氮杂嗪环）硫甲基-4-头孢烷酸〕和(7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸)；以上所述活性侧链酯即为〔2-甲氧亚氨基-2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-硫代乙酸苯并噻唑酯〕、〔2-（Z）-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙酰氧基亚氨基乙酸2-苯并噻唑硫酯〕或者〔（Z）-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基硫代乙酸-2-苯并噻唑硫酯〕；以上所述有机溶剂即为乙腈、乙醇、四氢呋喃、丙酮、甲醇。
2.根据权利要求1所述的一种环保除杂的制造方法，其特征是先将100克〔7-氨基-3-（三氮杂嗪环）硫甲基-4-头孢烷酸〕，110克〔2-甲氧亚氨基-2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-硫代乙酸苯并噻唑酯〕，1300毫升乙腈，5～7℃,滴加三乙胺100毫升，加完，在5～7℃反应8小时，反应完毕，将料液倒入1600毫升水中，调PH＝7.2,析出淡黄色固体的2-巯基苯并噻唑，搅拌1小时，过滤，用600毫升水洗涤，滤液经活性炭脱色后用2N的盐酸调PH至2.5,析出固体，养晶1小时，过滤，洗涤，即可得到白色的（6R,7R）-7-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔甲氧亚胺〕乙酰氨基｝-3-｛〔（2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-1,2,4-三嗪-3-基）硫〕甲基｝-8-氧-5-硫-1-氮杂吖〔4,2,0〕辛-2-烯-2-甲酸。
3.根据权利要求1所述的一种环保除杂的制造方法，其特征是先将100克7-氨基头孢烷酸，110克〔2-甲氧亚氨基-2-（2-氨基-4-噻唑基）-...
【专利技术属性】
技术研发人员：傅海燕，刘学斌，田美如，
申请(专利权)人：广州白云山制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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