盐酸吉西他滨中间体合成工艺优化制造技术

技术编号:7345956 阅读:274 留言:0更新日期:2012-05-18 01:49
盐酸吉西他滨中间体合成工艺优化采用了锌粉活化方法,并选用复合溶媒作为溶剂,让水解产物及时转移至疏水性溶媒中,避免产物长时间处于酸性环境中。最终该步产品含量、收率较先前分别提高了4%、5%。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供了锌粉活化方法,并选用复合溶媒作为溶剂,让水解产物及时转移至疏水性溶媒中,避免产物长时间处于酸性环境中。最终该步产品含量、收率得到明显提高。
技术介绍
盐酸吉西他滨是美国礼来公司研究的嘧啶核苷类类似物,属于核苷类抗代谢抗肿瘤药物,适用于非小细胞癌、胰癌、膀胱癌及其他实体瘤。其中间体(3R,S)-2,2-二氟-3-羟基-(2,2- 二甲基-1,3- 二氧戊环-4-基)丙酸乙酯合成反应属于Reformatsky反应,即在锌粉存在下,α -卤代酸酯与醛、酮在四氢呋喃或甲基叔丁醚等溶剂中进行缩合,然后在酸性条件下水解生成β-羟基酸酯或α、β-不饱和酸酯。
技术实现思路
(3R,S)-2,2-二氟-3-羟基-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯合成反应中,锌粉经过处理后,活性增强,α -卤代酸酯与醛、酮缩合反应较为顺利,反应结束后, 降温,加入适量硅藻土助滤,除去锌粉,有效控制了酸量,用混合溶媒替代单一溶媒,使酸性条件下水解生成的β-羟基酸酯或α、β-不饱和酸酯,及时转移至疏水性溶媒中,避免了产物与酸水长时间接触。最终该步产品含量、收率较先前分别提高了 4%、5%。具体实施例方式20kg锌粉用lmol/L盐酸溶液180L搅洗15分钟后,立即抽滤,然后用400L去离子水淋洗,抽干,再用无水乙醇40L淋洗,抽干,60°C真空干燥至恒压后用五氧化二磷继续干燥至无水分,备用。锌粉处理后,加入四氢呋喃及二氯甲烷混合溶媒,加热至回流后,滴加二溴氟乙酸乙酯易与R-甘油醛缩丙酮的四氢呋喃及二氯甲烷混合溶液,维持回流状态,滴加完毕后, 继续反应一段时间,冷却,加入适量硅藻土助滤,除去多余锌粉。滤液加入冷冻酸溶液中,搅拌,萃取,分取有机层,减压蒸干溶剂,即得(3R,S)-2,2-二氟-3-羟基_(2,2_ 二甲基-1, 3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯。权利要求1.盐酸吉西他滨中间体合成工艺优化其特征在于锌粉经过处理后,活性增强,α-卤代酸酯与醛、酮缩合反应较为顺利,反应结束后,降温,加入适量硅藻土助滤,除去锌粉,有效控制了酸量,用混合溶媒替代单一溶媒,使酸性条件下水解生成的羟基酸酯或α、 β -不饱和酸酯,及时转移至疏水性溶媒中,避免了产物与酸水长时间接触。最终该步产品含量、收率较先前分别提高了 4%、5%。全文摘要盐酸吉西他滨中间体合成工艺优化采用了锌粉活化方法,并选用复合溶媒作为溶剂,让水解产物及时转移至疏水性溶媒中,避免产物长时间处于酸性环境中。最终该步产品含量、收率较先前分别提高了4%、5%。文档编号C07D317/30GK102453019SQ20101051695公开日2012年5月16日 申请日期2010年10月21日 优先权日2010年10月21日专利技术者蔡紫阳, 陈天生 申请人:大丰市天生药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:陈天生蔡紫阳
申请(专利权)人:大丰市天生药业有限公司
类型:发明
国别省市:

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