氯雷他定冻干片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及氯雷他定冻干片及采用冷冻干燥法制备氯雷他定冻干片的处方和工艺。本发明专利技术氯雷他定冻干片由主药氯雷他定和药用辅料制备而成，服用时无需用水，入口后可迅速崩解，适合老人、儿童等吞咽困难患者的用药；同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药；具有服用方便、吸收快、首过效应小、对消化道粘膜刺激性小等优点，市场应用前景广阔，并且本发明专利技术的冻干片能够明显降低氯雷他定的副作用。另外，本发明专利技术还涉及一种氯雷他定冻干片的制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种，特别涉及一种采用冷冻干燥法制备的氯雷他定冻干片。
技术介绍
氯雷他定(Loratadine)，化学名为4-(8-氯-5，6-二氢-IlH-苯并环庚并 吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯。属于三环类长效口服第二代抗组胺药。临床上主要用于缓解与过敏性鼻炎有关的症状，如喷嚏、流涕及鼻痒、鼻塞以及眼部痒及烧灼感。亦适用于缓解慢性荨麻疹、瘙痒性皮肤病及其他过敏性皮肤病的症状及体征。在治疗剂量范围内，无心脏毒性作用，不易通过血脑屏障，无中枢镇静作用，是抗组胺药物中使用较多的品种。目前国内已获批的氯雷他定的剂型有普通片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、泡腾片、 分散片和口腔崩解片等。普通口服制剂患者服用时，必须用水送服或本身就为液体制剂，不仅服用不方便，不易吞咽，而且吸收较慢。并且，目前的氯雷他定的制剂服用后存在口干，嗜睡或疲倦、或腹痛等副作用。在国内口腔崩解片的制备技术起步比较晚，目前大多采用直接压片法来制备口腔崩解片，但由于该方法中主要是通过使用崩解剂而使得制剂在口腔中迅速崩解，而大多数的崩解剂不溶于水，因此采用该法制备的口腔崩解片口尝后常常会有沙砾感，从而影响患者服用时的口感和顺应性；而且制剂的崩解也会很慢。国内也有学者采用冷冻干燥法制备此剂型，但多数都沿袭了直接压片法的缺点，加入了大量的崩解剂和其他赋形剂，使得制备的口腔崩解片性能较差。本专利技术采用的冷冻干燥法进行制备时，不需要加入崩解剂，所采用的辅料都是水溶性的，且用量较小，使得制剂在口腔中可以迅速崩解、无沙砾感，从而克服了采用直接压片法制备的口腔崩解片在口腔中崩解慢、沙砾感的缺点。此外，通过志愿者口腔粘膜渗透试验研究发现，在人口腔中，本专利技术所制备的氯雷他定冻干片具有较大的粘膜渗透率，从而说明其可以通过口腔粘膜进行吸收，迅速起效，减小首过效应。通过临床试验，本专利技术人惊奇的发现与普通片和采用压制法制备的氯雷他定口腔崩解片相比，本专利技术所制备的具有特定辅料以及辅料与氯雷他定特定用量比例的氯雷他定冻干片的生物利用度提高、副作用明显降低、在疗效上也有所提高。中国专利CN100479809C中公开了采用冷冻干燥法制备的氯雷他定口腔崩解片的一种配方，但该配方存在很多不足。采用本专利技术的配方所制备的氯雷他定冻干片与已公开的配方制得的制剂相比，生物利用度提高、副作用明显降低、在疗效上也有所提高，具有显著的临床优势。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对氯雷他定生物利用度低，副作用明显的缺点， 为了制备生物利用度高，副作用小，疗效增强的氯雷他定的制剂，本申请提供了一种能改进现有技术存在的缺陷的氯雷他定冻干片的处方和制备方法，通过采用适宜的辅料以及辅料与氯雷他定的特定用量配比，制备得到了生物利用度较高、副作用明显降低、在疗效上也有所提高的氯雷他定冻干片。本专利技术人通过大量的实验，确定了本专利技术的辅料及其与氯雷他定的用量比例和工艺。通过志愿者口腔粘膜渗透试验、生物等效性试验以及临床试验发现采用本专利技术的辅料及其与氯雷他定的用量比例和工艺制备的氯雷他定冻干片存在口腔粘膜吸收，起效迅速， 并且惊奇的发现与普通片、采用压制法制备的氯雷他定口腔崩解片和采用已公开配方所制备的氯雷他定口腔崩解片相比，本专利技术制备的氯雷他定冻干片的生物利用度提高、副作用明显降低、在疗效上也有所提高。本专利技术涉及的氯雷他定冻干片，包含氯雷他定，骨架支持剂，粘合剂，助悬剂以及其它辅料。其中其它辅料为甜味剂或芳香剂或同时包含甜味剂与芳香剂。本专利技术的氯雷他定冻干片各组分的重量百分比如下组分重量百分比氯雷他定 2-53.37%，或 54.75-80% 骨架支持剂 2-21.24%，或21.99-85% 粘合剂4-23.43%，或 24.12-90%助悬剂0.02-0.51%，或 0.57-25%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。优选的各组份的重量百分比如下组分重量百分比氯雷他定 5.24-53.37%，或 54.75-69.48% 骨架支持剂 5.18-21.24%，或 21.99-78.37% 粘合剂8.16-23.43%，或 24.12-81.57%助悬剂0.04-0.51%，或 0.57-17.75%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。最优选的各组份的重量百分比如下组分重量百分比氯雷他定 16.10-53.37%，或 54.75-57.18% 骨架支持剂 17.60-21.24%，或 21.99-38.63% 粘合剂17.60-23.43%，或 24.12-45.07%助悬剂0.19-0.51%，或 0.57-4.45%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。本专利技术所述的骨架支持剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的起骨架支持作用的辅料，优选甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、 羟丙基环糊精、磷酸钠、氯化钠、硅酸铝或以上骨架剂的混合物，特别优选的是甘露醇、赤藓糖醇、右旋糖酐、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸或它们的混合物，最优选的是甘氨酸或甘露醇或其混合物；所述的粘合剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的粘合剂，优选普鲁7兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物、透明质酸、改性淀粉、聚乙烯醇、壳聚糖或它们的混合物， 特别优选的是普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物或它们的混合物，最优选的是普鲁兰或海藻酸盐或其混合物；所述的助悬剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的起助悬作用的辅料，优选自黄原胶、魔芋胶、天然来源胶、合成高分子化合物、多肽、多糖或它们的混合物，其中所述的天然来源胶选自海藻胶、阿拉伯胶、瓜儿豆胶、琼脂、羟甲基纤维素、 角叉菜胶或果胶，所述的合成高分子化合物是聚乙烯吡咯烷酮，特别优选的是黄原胶、魔芋胶、海藻胶、聚乙烯吡咯烷酮或它们的组合，最优选的是黄原胶或魔芋胶或其混合物；所述的甜味剂是安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖等天然或人工合成的甜味剂中的一种或几种；所述的芳香剂是薄荷、甜橙、菠萝、草莓等天然或人工合成的芳香剂中的一种或几种。本专利技术的氯雷他定冻干片的制备方法为采用冷冻干燥法制备，在该制备工艺的预冻温度对冻干片影响的研究中发现，预冻温度对冻干片的外观影响较大，当温度过高时， 制得的冻干片表面粗糙；当温度过低时，则工业化生产过程中能耗较高；在预冻时间对冻干片影响的研究中发现，当时间太短，溶液未冻实，则会在干燥过程中出现鼓泡现象，也会造成冻干片体积的缩小；当时间太长，则会造成能源的浪费；在冷冻干燥过程对冻干片影响的研究中发现，冷冻干燥过程对于冻干片的含水量、成型性、微观结构、崩解性能均有较大的影响。我们通过大量的实验研究最终确定冷冻干燥法制备氯雷他定冻干片时的预冻温度、时间以及冷冻干燥过程的温度、时间，其中氯雷他定冻干片的制备方法中，预冻温度为-40°C -170°C，预冻时间为1 60min ；冷冻干燥温度为_30°C 30°C ；冷冻干燥时间为1 IOh ；冷冻干燥过程中的真空度为0. Olmbar IOmbar。本专利技术所述的氯雷他定冻干片的制备方法包括如下步骤(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王丛威，王洪飞，周立运，王彦峰，王丽滨，
申请(专利权)人：量子高科北京研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：