4-氨基吡啶的多晶型物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物I～VIII，此外，本发明专利技术还公开了其制备方法以及它们作为药物活性成分的应用。本发明专利技术公开的4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物提供了比无定形状态更优的原料药物质形态，为制备用于改善多发性硬化患者的步行速度，同时缓解多发性硬化的其他症状的制剂提供了最佳选择。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术公开了 4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物及其制备和应用。 技术背景多发性硬化是一种慢性致残性自身免疫性疾病。据国际多发性硬化学会统计显示，在全世界范围内有超过250万人被诊断罹患此病，其中仅美国就有40万患者深受其害。 多发性硬化症的临床表现主要包括进行性行走困难，容易疲劳，身体协调性丧失以及视力、 记忆力的下降，并伴有热敏感性。在多发性硬化的所有发病类型中最常见的是驰张型，主要表现为继数月至数年缓解期后的突然急性发作，不伴随任何新的病征表现。其次就是持续型，即自发病之时起，疾病呈进行性加重，中间并不伴有缓解期，表现为一个持续的、不可逆的神经退行性病变过程。但不论是哪种类型，在多发性硬化的病程中，患者步行速度的缓慢是一个重要的症状。步行速度的变缓会使患者的自主活动受限，影响其正常的日常生活。目前，用于治疗多发性硬化的药物，主要是通过减少中枢神经系统的炎症性损害起作用，且多是通过非口服途径给药。日前，一种新型多发性硬化口服治疗药物Ampyra(4-氨基吡啶，dalfampridine) 获得FDA的批准并在美国上市，成为首种可以口服治疗多发性硬化的药物，也是第一个获得FDA批准用于改善多发性硬化患者步行速度的药物。Ampyra的研究可以追溯到20世纪60年代。当时Floyd Davis博士通过临床观察发现，相当一部分多发性硬化患者，当体温略有降低的时候，其病症就会减轻。在多发性硬化患者中，环绕在脑神经和脊髓神经周围的髓鞘遭受到破坏，造成了短路。但是，低体温却可以使电脉冲沿着神经纤维继续传导，这一发现很重要，说明神经纤维受损并不是像以前一直认为的那样是不可逆的。该研究团队此后进行了一系列的实验室研究，以探求此种现象的发生机制，并试图寻找一种化合物，可以模仿体温较低时对神经纤维的影响，而且研究了一些能够阻滞神经纤维中钾离子通道的药物，比如4-氨基吡啶(dalfampridine)。1983年，11例因多发性硬化而导致视力和运动功能受损的患者注射了 dalfampridine，结果收到了惊人的疗效一一患者的不行速度及视力均得以改善。III期临床试验时，这种药物表现出在步行速度方面的持续改善。在一系列的临床试验中，以dalfampridine治疗的多发性硬化患者步行速度比接受安慰剂者更快，接受规定剂量dalfampridine的患者中，步行速度与基线水平相比至少提高10% -30%的患者比例明显高于安慰剂组。研究中发现，虽然dalfampridine是用于改善多发性硬化患者的步行速度，但同时也缓解了多发性硬化的其他症状，因为该药还具有恢复神经信号传导的作用。但目前尚未有4-氨基吡啶的多晶型物报道。众所周知，化合物的多晶型物与无定型物相比，具有更好的稳定性，可延长原料药的保质期，而且更有利于制剂的制备工艺。因此，将原料药制备成多晶型物通常是原料药物质形态的最佳选择。
技术实现思路
本专利技术公开了 4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物及其制备方法和应用。本专利技术公开的4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物可由以下几种方法制备1、将4-氨基吡啶与单一溶剂加热溶清，静置冷却析出固体。2、将4-氨基吡啶与混合溶剂加热溶清，静置冷却析出固体。3、将4-氨基吡啶与单一溶剂加热溶清，搅拌冷却析出固体。4、将4-氨基吡啶与单一溶剂加热溶清后，搅拌冷却下向体系中滴加不良溶剂，析出固体。5、将4-氨基吡啶与混合溶剂加热溶清，搅拌冷却析出固体。6、将4-氨基吡啶与混合溶剂加热溶清，搅拌下冷却，同时滴加不良溶剂，析出固体。(注冷至室温若还无析出，可移入冰箱冷却至5度。)本专利技术中所述的单一溶剂如无特殊说明均指醇、酯、酮、醚、酰胺、砜或亚砜类溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4- 二氧六环、甲酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、甲酸丁酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、水、吡啶、乙腈、 苯、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇单丙醚、正己烷、氯仿、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷或四氯化碳中的一种。本专利技术中所述的混合溶剂如无特殊说明均指醇、酯、酮、醚、酰胺、砜或亚砜类溶剂中的两种或两种以上的混合溶液，具体的包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、甲酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、甲酸丁酯、N, N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、水、吡啶、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇单丙醚、正己烷、氯仿、二氯甲烷、 四氯化碳或石油醚等中的两种或两种以上的混合溶液。本专利技术中所述的不良溶剂如无特殊说明均指醇、酯、酮、醚、酰胺、砜或亚砜类溶剂中的一种，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4- 二氧六环、甲酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、甲酸丁酯、水、吡啶、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇单丙醚、正己烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳或石油醚中的一种。本专利技术公开了 4-氨基吡啶或其溶剂化物的八种多晶型物，即多晶型物I VIII。本专利技术中的X射线粉末衍射图谱的测量条件样品量约lOOmg，靶Cu，滤片单色，电压/ 电流40kV/100mA，狭缝SS/DS1° , RS 0. 3mm,扫描速度8° /分。本专利技术中公开的4-氨基吡啶或其溶剂化物的八种多晶型物中峰强度在15以上的峰见以下各表(1)4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物IX射线粉末衍射图谱中的峰权利要求1.4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物。2.权利要求1中4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物，其特征为4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物I的X射线粉末衍射图谱具有以下峰__3.权利要求1中4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物，其特征为4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物II的X射线粉末衍射图谱具有以下峰_4.权利要求1中4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物，其特征为4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物III的X射线粉末衍射图谱具有以下峰_5.权利要求1中4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物，其特征为4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物IV的X射线粉末衍射图谱具有以下峰_6.权利要求1中4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物，其特征为4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物V的X射线粉末衍射图谱具有以下峰__7.权利要求1中4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物，其特征为4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物VI的X射线粉末衍射图谱具有以下峰衍射角度(2 θ，° )强度(1/1。)衍射角度(2 θ，° )强度(1/1。)·20. 17976. 524. 440100. 0·29. 30030. 08.权利要求1中4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物，其特征为4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物VII的X射线粉末衍本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张和胜，陈鑫，
申请(专利权)人：天津和美生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：