丙酮酸激酶M2调节剂、治疗组合物和相关使用方法技术

本文描述了包含调节丙酮酸激酶M2(PKM2)的化合物的组合物。此外，本文还描述使用调节PKM2的化合物在治疗癌症中的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】丙酮酸激酶M2调节剂、治疗组合物和相关使用方法
技术介绍
癌细胞主要依赖糖酵解来产生用于脂质和核苷酸的生物合成的细胞能量和生物化学中间体，同时成年组织中的大部分“正常”细胞利用有氧呼吸作用。癌细胞和正常细胞之间的细胞代谢的该基本差异(称为Warburg作用)已经被开发用于诊断目的，但是仍未开发用于治疗益处。丙酮酸激酶(PK)是在糖酵解过程中将磷酸烯醇丙酮酸酯转化为丙酮酸酯的代谢酶。在哺乳动物中存在四种PK同工型：L和R同工型在肝脏和红细胞中表达，M1同工型在大部分成年组织中表达，并且M2同工型是在胚胎发育过程中表达的M1的剪接变体。所有肿瘤细胞专门地表达胚胎M2同工型。PK的M1和M2同工型之间的已知差别是：M2是低活性酶，其通过上游糖酵解中间体果糖-1，6-双磷酸酯(FBP)依赖别构激活，而M1本质上是活性酶。所有肿瘤细胞专门地表达丙酮酸激酶的胚胎M2同工型，表明PKM2是癌症疗法是潜在靶点。PKM2也在脂肪组织和激活的T-细胞中表达。因此，PKM2的调节(例如抑制或激活)可有效地用于治疗例如肥胖症、糖尿病、自身免疫病症和增殖依赖性疾病，例如良性前列腺增生(BPH)。丙酮酸激酶的目前调节剂(例如抑制剂)不是选择性的，从而使得难以治疗和丙酮酸激酶功能相关的疾病。另外，磷酸酪氨酸肽结合PKM2导致FBP从PKM2的离解，并且PKM2从活性四聚体形式至非活性形式的构型改变。结合PKM2并且确认将酶锁定为活性的化合物将导致PKM2(其是使来自糖酵解的生物化学中间体改变至核苷酸和脂质的生物合成方向所需要的)的变构失去控制。因此，PKM2的激活还可以抑制癌细胞、激活的免疫细胞和脂肪细胞的生长和增殖。持续需要疾病例如癌症、糖尿病、肥胖症、自身免疫病症、增殖依赖性疾病(例如，BPH)、以及和丙酮酸激酶(例如，PKM2)功能有关的其他疾病的新型疗法。专利技术概述本文描述调节丙酮酸激酶M2(PKM2)的化合物及其药学上可接受的盐，溶剂化物和水合物，例如调节PKM2的化合物。本专利技术还提供包含本专利技术的化合物的组合物和药物试剂盒，以及这些组合物和试剂盒在治疗相关于丙酮酸激酶功能(例如，PKM2功能)的疾病和病症的方法中的用途，包括例如癌症、糖尿病、肥胖症、自身免疫病患和良性前列腺增生(BPH)。在一个方面，本专利技术的特征为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中X1是N或CE；X2是N或CD；X3是N或CB；X4是N或CA；Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N和CR1；A，B，D和E独立地选自H，R3和-SO2-NR4R5；其中X1，X2，X3，X4，Y1，Y2，Y3和Y4中的至少一个是N；并且X1，X2，X3，X4中的至少一个是C-SO2-NR4R5；各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；各R5独立地是氢或C1-8烷基；各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8末端炔基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基和任选取代的杂芳基；各Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；各Rb独立地是烷基；和各Rc独立地选自氢和烷基；以及n是0，1，2或3。在一些实施方案中，X1，X2，X3，X4中的一个是C-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，X4是A并且A是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，X3是B并且B是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，X2是D并且D是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，X1是CE并且E是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，化合物是式(Ia)的化合物：其中A，B，D，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。在一些实施方案中，A或B是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，化合物是式(Ib)的化合物：其中A，B，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。在一些实施方案中，A或B是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，化合物是式(Ic)的化合物：其中A，D，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。在一些实施方案中，A或D是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，化合物是式(Id)的化合物：其中A，D，E，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，化合物是式(Ie)的化合物：其中A，B，E，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。在一些实施方案中，A或B是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，化合物是式(If)的化合物：其中A，B，D，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。在一些实施方案中，A或B是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，化合物是式(Ig)的化合物：其中A，B，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，B是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，化合物是式(Ih)的化合物：其中A，D，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，化合物是式(Ij)的化合物：其中A，D，E，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，化合物是式(Ik)的化合物：其中A，B，E，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。在一些实施方案中，A或B是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，化合物是式(Im)的化合物：其中A，B，D，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。在一些实施方案中，A或B是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，化合物是式(In)的化合物：其中A，B，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，B是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，化合物是式(Io)的化合物：其中A，D，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，化合物是式(Ip)的化合物：其中A，D，E，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，化合物是式(Iq)的化合物：其中A，B，E，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。在一些实施方案中，A或B是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，化合物是式(Ir)的化合物：其中A，B，D，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。在一些实施方案中，A或B是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，化合物是式(Is)的化合物：其中A，B，D，E，R1，R2，R3，R4，R5，m和n如式本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.04.06 US 61/167,017;2009.08.12 US 61/233,4701.一种式(Ie)的化合物：其中A是-SO2-NR4R5，B和E分别为H；各R4独立地选自苯基、萘基和喹啉基，每个R4被0、1、2或3个R2取代；R5是氢；各R1独立地选自氢、氯或三氟甲基；以及各R2独立地选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基和甲氧基；或者两个R2和它们连接的碳形成6元杂环。2.式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于激活PKM2的药物中的应用：其中A是-SO2-NR4R5，B和E分别为H；各R4独立地选自苯基、萘基和喹啉基，每个...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·G·萨利图如，J·O·撒德斯，
申请(专利权)人：安吉奥斯医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：