蛋氨酸的放射标记的氟衍生物制造技术

本发明专利技术提供了化合物，该化合物是18F-放射标记的S-丙基高半胱氨酸或其衍生物。该化合物具有至少约90％的对映体纯度。18F-放射标记的S-丙基高半胱氨酸的制备可以通过将取代的S-丙基高半胱氨酸的N-保护的酯在碱的存在下使用络合的18F-盐进行处理，从而形成保护的产物，并且随后将所述保护的产物脱保护，从而形成18F-放射标记的S-丙基高半胱氨酸。在此方法中，N-保护的酯在S-丙基上具有离去基团，并且具有至少约90％的对映体纯度。所述的碱应该是不导致保护的产物消旋的那种。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及放射标记的氟化合物以及制备它们的方法。
技术介绍
氟-2-脱氧-D-葡萄糖(FDG)是最广泛地用于使用正电子发射断层扫描 (PET)来诊断肿瘤的放射性示踪剂。然而，临床研究已证明，在一些情况下，难以将赘生物与炎症组织区分开。已经将放射标记的氨基酸，尤其含有PET放射核碳-11和氟-18的那些用于克服FDG的一些缺点。出于这种目的，在动物和人类的PET肿瘤成像中，广泛地采用了放射标记的氨基酸，具体地采用了 S-(2-甲基)-L-蛋氨酸(MET)，然而碳-11的短半衰期(t1/2 = 20分钟)限制了这些示踪剂的广泛应用。这促进了 18F-标记的氨基酸(t1/2 = 110分钟) 如4-氟-L-苯丙氨酸和2-氟-L-酪氨酸。这些氨基酸证实具有适合的成像性质，但是这些化合物的放射合成困难、漫长并且放射化学收率低。0-(2-氟代乙基)-L-酪氨酸(FET)据证实在大脑中区分赘生物和炎症组织时具有好的成像性质，并成为18F-标记的氨基酸的开发中领先的候选者。然而，它在身体的末梢区域成像赘生物时并不太成功，主要地其缺少特异性，并且靶与非靶的比率差。 因此，开发在肿瘤中显示出高的摄取并在周围的组织中背景低的其他氨基酸是有临床意义的。最近公开了使用碳-11和氟-18放射标记的其他氨基酸，并研究了它们在体内的生物学性质，包括氨基酸蛋氨酸(MET)的新的氟代衍生物S-(2-氟代乙基)-L-高半胱氨酸 (FEHCys是通过两步合成来制备的，并且在含水的系统中显示出相当大的不稳定性，这致使其在临床医学中的潜在应用变得不可能。因此，需要FEHCys的新的，在含水的系统中具有改进的稳定性的类似物，以及在常规的临床或放射药物环境下制备该类似物的方法。专利技术目的本专利技术的目的在于基本上克服，或者改善前述至少一种或多种的缺点。专利技术概述本专利技术的第一个方面，提供了化合物，该化合物是18F-放射标记的S-丙基高半胱氨酸或其衍生物。该化合物可以具有至少约90%的对映体纯度。可以将以下的选择单个地，或者以任意适合的组合与第一个方面结合使用。所述的化合物可以是在S-丙基基团上被18F-放射标记。其可以是S-(3-氟代丙基)高半胱氨酸。其可以是N-保护的S-(3-氟代丙基)高半胱氨酸，例如作为 N-叔丁氧羰基化合物来进行保护的。其可以是C-保护成为酯的，如叔丁酯。其可以是同时N-保护及C-保护的。其可以是，例如N-叔丁氧羰基-S-(3-氟代丙基)高半胱氨酸叔丁酯。所述的化合物可以是D-对映体(即至少约90%为D-对映体)。其可以是 S-(3-氟代丙基)-D-高半胱氨酸。其可以是N-叔丁氧羰基-S-(3-氟代丙基)-D-高半胱氨酸叔丁酯。所述的化合物可以具有至少约90%的放射化学纯度。 在本专利技术的第二个方面，提供了制备18F-放射标记的S-丙基高半胱氨酸的方法， 所述方法包括将在S-丙基基团上具有离去基团的取代S-丙基高半胱氨酸的N-保护的酯在碱的存在下使用络合的18F_盐进行处理，从而形成保护的产物，所述的酯具有至少约90%的对映体纯度，并且所述碱不导致所述保护的产物的消旋；和将所述保护的产物脱保护，从而形成18F-放射标记的S-丙基高半胱氨酸。可以将以下的选择单个地，或者以任意适合的组合与第二个方面结合使用。所述的N-保护的酯可以是N-叔丁氧羰基(Boc)保护的酯。其可以是叔丁酯。所述的离去基团可以位于所述的S-丙基基团的3位上。所述的取代的丙基高半胱氨酸的N-保护的酯可以是在所述方法的条件下，能够产生18F-放射标记的S-丙基高半胱氨酸的D-对映体的对映体。所述的离去基团可以是氯化物、溴化物、甲磺酸酯或者甲苯磺酸酯。所述的碱可以是弱碱。其可以是比碳酸盐更弱的碱。其可以是足够弱的碱，从而其在所述反应的条件下，不造成S-丙基高半胱氨酸的α -氢原子或者N-保护的酯的去除。 所述碱可以是四正丁基碳酸氢铵。所述碱可以是草酸盐。其可以是草酸钾。所述方法可以在不存在碱的情况下进行，所述碱能使取代的S-丙基高半胱氨酸的N-保护的酯消旋或者能使所述的保护的产物在该方法所使用的条件下消旋到显著程度。所述方法可以在不存在碳酸盐的情况下进行。所述脱保护的步骤可以包括将所述的保护的产物使用强酸处理，所述的强酸如氢氯酸。所述络合的18Γ盐可以是穴状配体(cryptand)-络合的18F_盐。所述络合的18F_盐可以是4，7，13，16，21，24-六氧-1，10- 二氮双环 - 二十六烷-络合的18F_盐。所述络合的18Γ盐可以是得自四正丁基铵盐的盐，如四正丁基碳酸氢铵、和四正丁基铵的 氟化物。所述的四正丁基铵盐可能是不能将所述取代的S-丙基高半胱氨酸的N-保护的酯消旋化的。所述络合的18Γ盐可以是足够弱的碱，从而其在所述反应的条件下，不造成S-丙基高半胱氨酸的α-氢原子或者N-保护的酯的去除。所述的络合的18Γ的盐可以是四正丁基铵的氟化物。所述的络合的18Γ的盐可以是原位形成的，或者其可以是预先形成的。所述的脱保护的步骤可以在不分离所述保护的产物的情况下进行。所述方法可以包括制备所述的取代S-丙基高半胱氨酸的N-保护的酯，所述的取代S-丙基高半胱氨酸具有在丙基上的离去基团。该步骤中可以包括将高半胱氨酸的N-保护的酯与取代的1-溴代丙烷进行反应。在上下文中，应当理解的是所述的1-溴代丙烷具有不是1-溴取代基的取代基。在一些实施方案中有所述的1-溴代丙烷上的取代基是离去基团，或者所述的1-溴代丙烷上的取代基是OH基团，在该情况下，制备在丙基上具有离去基团的取代丙基高半胱氨酸的N-保护的酯的步骤可以额外地包括将所述的OH基团进行甲苯磺酸化(即将OH基团转化为对甲苯磺酸酯基团或者甲基磺酸酯基团)。所述方法可以 包括从高半胱氨酸制备N-保护的高半胱氨酸。所述方法可以额外地包括将所述的18F-放射标记的S-丙基高半胱氨酸纯化。所述方法可以产生对映体纯度为至少约90%的18F-放射标记的S-丙基高半胱氨酸。所述方法可以产生放射化学纯度为至少约90%的18F-放射标记的S-丙基高半胱氨酸。在一个实施方案中，提供了用于制备S-(3_氟代丙基)-D-高半胱氨酸的方法，所述方法包括将N-叔丁氧基-S-(3-甲苯磺酰基丙基)-D-高半胱氨酸叔丁酯在草酸盐的存在下，用穴状配体络合的18F-盐处理，形成保护的产物；并且将所述保护的产物用氢氯酸处理，形成S-(3-氟代丙基)-D-高半胱氨酸。在另一个实施方案中，提供了制备S-(3_氟代丙基)-D-高半胱氨酸的方法， 所述方法包括将N-叔丁氧基-D-高半胱氨酸叔丁酯与3-溴-1-丙醇反应，以形成N-叔丁氧基-S- (3-羟基丙基)-高半胱氨酸叔丁酯；将所述N-叔丁氧基-S- (3-羟基丙基)-D-高半胱氨酸叔丁酯进行甲苯磺酸化，以形成N-叔丁氧基-S-(3-甲苯磺酸氧丙基)-D-高半胱氨酸叔丁酯；将所述N-叔丁氧基-S-(3-甲苯磺酸氧丙基)-D-高半胱氨酸叔丁酯在草酸盐的存在下，用穴状配体络合的18F-盐处理，形成保护的产物；和将所述保护的产物用氢氯酸脱保护，形成S-(3_氟代丙基)-D-高半胱氨酸。在本专利技术的第三个方面，提供了第一个方面的化合物或者由第二个方面制备的化合物作为肿瘤诊断的放射示踪剂的用途。在本专利技术的第四个方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：A·卡特斯菲斯，C·J·R·福克斯，I·格雷格尤里克，T·鲍迪尔，
申请(专利权)人：生物医学成像发展有限公司协作研究中心，
类型：发明
国别省市：