查尔酮的螺杂环类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)螺杂环化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中(II、R1、R2、R3、Ar1和Ar2)如本文所定义；该类化合物在医药方面具有较好的应用前景，具体而然包括但不限于制备成抗肿瘤药物、酪氨酸激酶抑制剂类药物、治疗氧化应激所导致疾病的药物和与炎症相关疾病的抗炎类药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型的查尔酮的螺杂环类化合物，包含该化合物的组合物及其用途。 具体地，本专利技术涉及如下的螺杂环化合物，由普通的查尔酮在无催化剂条件下通过1，3偶极环加成反应制备。
技术介绍
查尔酮类化合物属于黄酮类化合物，其基本骨架1，3_ 二芳基丙烯酮，广泛存在于甘草、啤酒花、红花、镰形棘豆等植物中。天然的查尔酮类化合物在苯环上多含有羟基，能与不同的受体结合而表现出广泛的生物活性，如抗肿瘤作用、抗炎作用、镇痛作用、抗溃疡作用、抗病毒作用、抗菌作用、抗真菌作用、抗疟疾作用等。但是植物中天然的查尔酮类化合物含量一般较低，且提取分离的成本也较大。而合成的查尔酮化合物也具有与天然查尔酮相同的生物学活性，因而国内外学者对查尔酮类化合物的合成及活性进行了较多的研究。到目前为止，合成查尔酮类化合物的报道主要集中在由芳香醛酮发生交叉羟醛缩合反应生成的简单查尔酮类化合物。另外，也包括一些其它的结构改造，主要有改变中间丙烯酮为五元吡唑环结构、六元杂环；改变丙烯酮为杂环的基础上再和金属形成配合物。有关合成查尔酮类化合物也有一定的专利报道，国内有报道有专利号为CN 101485651A的专利报道了查尔酮衍生物具有降血脂活性和保肝作用；专利号为CN 1990446A的专利报道了查尔酮具有抑制β-分泌酶的活性，可用于治疗老年痴呆症。国外报道有专利号为US 78516Μ的专利报道了查尔酮衍生物药物可接受的盐，制备方法和应用；专利号为US 2009/0252694Α1 的专利报道了新型查尔酮衍生物制备方法和应用。已报道的很多具有杂环结构的天然产物比不具有杂环结构的化合物表现出更好的生物学活性，因此本专利技术在查尔酮骨架结构的基础上引入了螺杂环结构，合成出新型的螺杂环类查尔酮衍生物。合成该类化合物是通过“一锅煮”的方法合成，属于高产率的1，3 偶极环加成反应。同时我们也通过前期实验发现，该类化合物具有一些和简单查尔酮类化合物相当或更好的生物学活性，如抗炎、抗氧化、抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型的查尔酮的螺杂环类化合物，如通式(1)化合物，并包括其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，包括但不限于用于抗肿瘤、抑制成纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶、抗氧化和抗炎的用途。具体而言本专利技术提供了通式(I)化合物，并包括其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药其中(^^’为稠合的杂芳环、稠合的芳环或稠合的杂环；Rl为氢、烷基、烯基、炔基、商代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基；或Rl为被_C(0)N(R6)R7取代的芳烷基，其中R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9_N(R4)R5、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；或R6和R7以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；且其中R6和R7的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、杂环基及杂芳基的取代基取代；或Rl为任选地被_C(0)0R5、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基或杂芳基取代的芳烷基取代；或1 1为-1 9-则1 10)1 11、-1 9-则1 12)((0)1 11，其中每一 -RlO为氢、烷基、芳基或芳烷基；每一 -Rll为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；R12为氢、烷基、芳基、芳烷基；且其中RlO与Rll的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、 杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、杂环基及杂芳基的取代基取代；或Rl为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、芳基和芳烷基的取代基取代；或Rl和R2以及与其直接连接的氮或碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、 芳基或杂芳基的稠环，且其余的Rl基团如上文定义；R2独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、商素、商代烷基、商代烯基、商代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-N(R4)R5 ；或R2和Rl以及与其直接连接的碳或氮环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R2基团如上文定义；每一 R3均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、商素、商代烷基、商代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R8-N(R4)R5 ；或二个相邻的R3基团与其所直接连接的稠合的杂芳环或稠合的杂环原子一起可以形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且其余的R3基团如果存在则如上文定义；每一 R4和R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、商代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；或当R4和R5均连接在相同的氮原子上时，R4和R5以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基，且其余的R4和R5基团如果存在则如上文定义；且每一 R8为化学健或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链 ’及每一 R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；Ar1和Ar2可相同也可不相同，可为芳环、芳杂环、取代芳环和取代芳杂环；取代基可以为烷基、烯基、炔基、烷氧基、商素、商代烷基、商代烯基、商代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、取代的氨基、羧基、氨酰基、取代氨酰基、苯酰基、取代苯酰基、烟酰基、取代烟酰基、-R8-N(R4)R5 ；取代基可以取代芳环和芳杂环的任意位置，或者同时多取代。本专利技术化合物或其药物可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，且因此可引起对映异构体、非对映异构体及其它立体异构体，其按照绝对立体化学被定义为(R)-或 (S)-，或对氨基酸为(D)-或(L)-。本专利技术期望包括所有这些可能的异构体，以及其外消旋与光学纯的形式。光学活性(+)与(_)、(R)_与(S)-或(D)-与(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术如层析与分级结晶解决。制备/分离单个对映异构体的常规技术包括从适当光学纯前体的手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC) 对外消旋体(或者盐或衍生物的外消旋体)的拆分.当本文中所述的化合物含有烯烃双健或其它几何不对称中心时，且除非另外指定，这些化合物期望包括E与Z几何异构体。同样地，还期望包括所有互变异构形式。“立体异构体”是指由通过相同的化学健结合的相同原子组成，但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本专利技术期望涵盖各种立体异构体及其混合物，且包括“对映异构体”，其是指两种立体异构体，其分子互为不可重叠的镜像。“互变异构体”是指质子从分子的一个原子移转至相同分子的另一个原子。本专利技术包括任何所述化合物的互本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴建章，李校堃，梁广，张华杰，赵承光，彭克松，
申请(专利权)人：温州医学院，
类型：发明
国别省市：