丁酸氯维地平的制备方法技术

本发明专利技术涉及丁酸氯维地平的制备方法，还涉及作为丁酸氯维地平中间体的4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶甲酸甲酯(中间体I)以及4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶甲酸(中间体II)的制备方法。所述中间体I是以2，3-二氯苯甲醛、乙酸铵和乙酰乙酸甲酯作为原料，利用超声进行反应而得到。所述中间体II是通过对所述中间体I进行酶水解而得到。利用本发明专利技术的方法制备丁酸氯维地平时，由于不使用氨水作为原料，所以无刺激性气体放出；另外，由于利用超声波进行环化缩合，并且利用羧酸酯酶进行水解，所以能够缩短反应时间，并且提高反应收率。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，还涉及作为丁酸氯维地平中间体的4- ， 3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶甲酸甲酯以及4- 0，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶甲酸的制备方法。
技术介绍
丁酸氯维地平(clevidipine butyrate)，化学名称为 4_ Q，3_二氯苯基)_1，4_二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯，结构式如下所示。丁酸氯维地平是一种新型静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞剂，主要用于住院患者的血压控制，包括急性高血压的治疗，以及心脏手术、经皮冠状动脉介入治疗等手术后的血压控制。与目前许多静脉注射经肾、肝代谢的抗高血压药相比，本品起效快，消除也快；不在体内积蓄；更重要的是剂量易调，可精确控制血压。权利要求1.4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，以2，3-二氯苯甲醛、乙酸铵和乙酰乙酸甲酯作为原料，利用超声进行反应。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述超声的功率为100 500W，反应时间为1 5小时。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以碱作为催化剂进行所述反应。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱为1.8-二氮杂二环(5.4.0) 十一碳-7-烯。5.4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-5-甲氧基羰基_3_吡啶甲酸的制备方法，其特征在于，通过对4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-5-甲氧基羰基_3_吡啶甲酸甲酯进行酶水解而得到。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述酶为羧酸酯酶。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述羧酸酯酶来自伯克霍尔德氏菌、 腐皮镰刀菌、白地霉菌、柔毛腐质霉、产氨短杆菌、豆酱毕赤氏酵母。8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述酶水解在非质子性溶剂中进行。9.根据权利要求5 8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶甲酸甲酯由权利要求1 4中任一项所述的制备方法制备。10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)以2，3_二氯苯甲醛、乙酸铵和乙酰乙酸甲酯作为原料，以1.8-二氮杂二环 (5. 4. 0)十一碳-7-烯为催化剂，利用功率为250W的超声反应2小时，生成4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶甲酸甲酯；(2)在非质子性溶剂中利用来自腐皮镰刀菌的羧酸酯酶水解(1)中得到的4- ，3-二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶甲酸甲酯，得到4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶甲酸。11.，其特征在于，由权利要求5 10中任一项所述的制备方法制备的4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-5-甲氧基羰基_3_吡啶甲酸制备得到。全文摘要本专利技术涉及，还涉及作为丁酸氯维地平中间体的4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶甲酸甲酯(中间体I)以及4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶甲酸(中间体II)的制备方法。所述中间体I是以2，3-二氯苯甲醛、乙酸铵和乙酰乙酸甲酯作为原料，利用超声进行反应而得到。所述中间体II是通过对所述中间体I进行酶水解而得到。利用本专利技术的方法制备丁酸氯维地平时，由于不使用氨水作为原料，所以无刺激性气体放出；另外，由于利用超声波进行环化缩合，并且利用羧酸酯酶进行水解，所以能够缩短反应时间，并且提高反应收率。文档编号C07D211/90GK102432527SQ201110347178公开日2012年5月2日 申请日期2011年11月4日 优先权日2011年11月4日专利技术者于自勋, 岳昌林, 李宏, 潘自国, 王超, 蒋斌 申请人:浙江九旭药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：潘自国，李宏，岳昌林，于自勋，王超，蒋斌，
申请(专利权)人：浙江九旭药业有限公司，
类型：发明
国别省市：