本发明专利技术涉及雷公藤红素及衍生物和雷公藤红素衍生物的制备方法，还涉及以雷公藤红素衍生物为原料制备的生物盐，以及雷公藤红素衍生物在治备抗肿瘤药物中的应用，所述雷公藤红素衍生物具有如式I所示的结构：其中，R1为H、C1-C6直链或支链烷基、苄基及苯环上有取代苄基；R2或R3各自独立为C5-C6的环状烃基、C1-C6的链状烷基、苯基及取代苯基，或者R2、R3与N成环，所述的环为含N或O的六元环状杂环，所述雷公藤红素衍生物具有良好的抗肿瘤活性、稳定性及水溶性。且可与医学上可接受的无机酸(如盐酸、硫酸和磷酸)或有机酸(柠檬酸、肉桂酸和琥珀酸等)的一种成盐，该盐具有很好的水溶性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及雷公藤红素及衍生物和雷公藤红素衍生物的制备方法，还涉及以雷公藤红素衍生物为原料制备的生物盐，以及雷公藤红素衍生物在治备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤严重危害人们的健康，据WHO统计，在全世界50多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达690万人，新发病例为870万例，且数字还在逐年增加。抗肿瘤药物治疗是癌症治疗的主要方法之一，天然产物是发现新型抗肿瘤药物的宝库，许多抗肿瘤药物的先导化合物都是从天然中获得，如长春碱、长春新碱、喜树碱、紫杉醇等，但这些天然化合物往往由于毒副作用、溶解性、稳定性等，需要进行结构修饰或改造，才能成为临床使用的抗肿瘤药物。雷公藤红素(Celastrol)，又名南蛇藤素，为来源于中药雷公藤根皮的五环三萜化合物。雷公藤红素药理活性丰富，在传统中药中作用广泛，尤其是抗肿瘤方面。近期研究表明其抗肿瘤作用靶点可能是新生血管内皮细胞、热休克蛋白Hsp90和蛋白酶体等。新生血管内皮细胞许多原发肿瘤的生长和转移依赖于血管。肿瘤实体既可通过新生血管从宿主获取营养和氧气，又可通过新生血管源源不断地向宿主输送转移细胞，并在机体的其他部位继续生长和诱导血管形成，导致肿瘤转移。血管的新生依赖于宿主和肿瘤细胞释放的多种分子的平衡，由上调血管产生的刺激因子和下调血管形成的抑制因子共同作用的结果。 这为血管生成抑制剂以肿瘤内皮细胞为作用靶点提供了理论依据。相比其他抗肿瘤药物， 血管生成抑制剂具有以下优势(1)几乎不产生耐药性肿瘤细胞具有较高的突变性而使其易于产生耐药性，血管生成抑制剂以内皮细胞为靶点，而该细胞几乎无突变，也就不会产生耐药作用；(2)用药剂量小；(3)毒副作用小正常人体中，除了伤口愈合及生殖周期外， 几乎所有的新生血管都是病理性，如风湿关节炎、肿瘤和糖尿病等。血管生成抑制剂直接作用于新生血管，自然不会产生诸如肠胃反应、肾毒性等毒副反应；(4)联合用药效果好肿瘤的成因极其复杂，单一靶点的药物治疗难达预期，理想的治疗方案是联合多靶点药物用药。新生血管抑制剂特异作用于远离肿瘤细胞的血管，如联合肿瘤细胞靶点的药物用药，必将取得更好的疗效。蛋白酶体是一种高度保守的多价催化蛋白酶复合物，广泛存在于真核细胞的核内和细胞质内。这种复合物能催化水解连接有多聚泛素链的蛋白，是泛素-蛋白酶体通路的主要组分。泛素-蛋白酶体通路主要通过以下多种途径对恶性肿瘤产生影响 (1)细胞的增殖需要周期蛋白进行调控，在细胞周期的不同阶段依赖特异的周期蛋白，而不需要的周期蛋白被及时降解，他们正是蛋白酶体的底物。(2)NF-kB转录因子与肿瘤发生、生长、转移和放化疗抵抗密切相关。正常状态下，NF-kB与其抑制蛋白IkB在细胞质中结合， 以无活性的复合物形式存在，当蛋白酶体水解IkB后，便会释放出具有活性的NF-kB。(3) P53肿瘤抑制因子在正常细胞中低水平表达，能很快被蛋白酶体降解，抑制后者能提高p53 的表达水平。热休克蛋白90(HSP90):广泛存在于细胞内，占正常细胞总蛋白的 2%， 它参与客户蛋白的活化、折叠等过程，发挥其分子伴侣的作用。Hsp90的客户蛋白包括酪氨酸激酶(Her2、EGFR)、亚稳信号蛋白(Akt、Raf-I和IKK)、突变信号蛋白(p53、V_Src)、嵌合信号蛋白(Bcr-Abl)、细胞周期调节蛋白(Cdk4、CdM)、类固醇受体(雄激素受体、雌激素受体及孕酮)等临床确证的抗肿瘤靶点及其他一些与细胞信号转导通路相关的蛋白。抑制 Hsp90会导致客户蛋白构象异常，而形态异常的蛋白会被细胞通过泛素-蛋白酶体通路快速排除。Hsp90抑制剂的主要优点是它们可以同时阻断癌细胞形成的多个通路，避免了单一抑制某一通路时肿瘤细胞易产生耐药性的弊端。Hsp90在正常细胞内主要以潜在的非复合物状态存在，而在肿瘤细胞内Hsp90与多种辅分子伴侣形成复合物，以活化状态存在，使得 Hsp90抑制剂具有特异性和选择性。与传统细胞毒作用机制相比，这类靶点抑制剂的抗肿瘤药物主要作用于在正常细胞和肿瘤细胞中差别巨大的调控细胞增殖生长的关键分子及其信号转导通路，提高了对肿瘤的选择性、降低了对正常组织的毒性因对应用前景十分好。Nakanishi等研究表明雷公藤红素分子结构中，C_3羟基处于共轭体系中，如同酚羟基一样具有弱酸性，易氧化，接触酸碱都会产生复杂的重排反应，致使该化合物稳定性差。同时由于α-羟基醌甲基结构对酸很敏感，提示经口服给药时，酸性的胃酸会破坏部分雷公藤红素，致使药效降低。另一方面，雷公藤红素属于三萜类化合物，为脂溶性成分，在水中几乎不溶，体内生物利用度低，且难以直接以静脉注射方式给药，这极大得限制了其开发成药的可能。随着研究的深入，雷公藤红素的高度毒性的观点广泛传播，成为抗肿瘤药物开发的一大难点。鲍一笑等研究表明雷公藤红素可以诱导HMC-I细胞凋亡，凋亡主要发生在S 期。Sifeng Wang等研究发现雷公藤红素选择性差，直接给药易产生较大的副作用，在微摩尔浓度下即可影响正常发育状态下的斑马鱼胚胎的生长。公开号为CN 101041684Α的中国专利公开了一种雷公藤红素葡甲胺盐化合物及其制备方法；公开号为CN 101279995Α的中国专利提供了一种雷公藤红素盐，具体为雷公藤红素与医学上可接受的碱性氨基酸或有机胺或无机碱的一种所成的盐；公开号为CN 101496804Α的中国专利公开了一种雷公藤红素与精氨酸盐的组合物、制备方法及其用途， 以上三篇中国专利仅以成盐的方式来提高水溶性，并未对雷公藤红素的抗肿瘤活性和毒性做修饰改善。公开号为CN 101311187Α的中国专利公开了一种雷公藤红素长链醇酯及其制备方法与用途，该长链醇酯具有显著的前列腺靶向性，并且抗肿瘤及抗炎活性强于雷公藤红素，但此专利忽略了雷公藤红素的水溶性问题，在成药问题上未作相关考虑。公开号为CN 101352444Α的中国专利公开了雷公藤红素在制备治疗表达CIP2A蛋白的癌症的药物中的应用，所述的雷公藤红素有以下特点不具有细胞系特异性的显著下调CIP2A蛋白，能时间和剂量依赖性的降低肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌中癌蛋白CIP2A的表达，具有广泛的应用前景。目前国内专利的研究主要集中在雷公藤红素通过简单成盐的方式改善水溶性，以成酯的方式提高活性，以及药理活性研究方面。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种雷公藤红素及衍生物和雷公藤红素衍生物的制备方法， 还涉及以雷公藤红素衍生物为原料制备的生物盐，以及雷公藤红素衍生物的应用。一种如式(I)所示的雷公藤红素及衍生物。权利要求1. 一种如式(I)所示的雷公藤红素及衍生物。〇其中，R1为H、C1-C6直链或支链烷基、苄基及苯环上有取代基的苄基，苯环上的取代基为氟、氯、甲氧基或硝基出2或民各自独立为C5-C6的环状烃基、C1-C6的链状烷基、苯基及取代苯基，所述的取代苯基的取代基为氟、氯、甲氧基或硝基，或者1 2、1 3与N成环，所述的环为含N或含N和0的六元环状杂环。2.如权利要求1所述的雷公藤红素衍生物，其特征在于所述的R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基或正己基。3.如权利要求1所述的雷公藤红素衍生物，其特征在于所述的R1为H、苄基及苯环上有取代的苄基。4.如权利要求本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：单伟光，占扎君，张丽雯，温彦涛，陈艳，王建伟，唐岚，于海宁，侯晓蓉，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：
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