本发明专利技术涉及以下给出的式I的丙烯酰胺化合物。本发明专利技术也针对式I的化合物用于处理或阻止响应钙通道(且特别是，N-型钙通道)阻断的病症的用途。本发明专利技术的化合物尤其有用于治疗疼痛。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】丙烯酰胺化合物及其用途
本专利技术属于医药化学领域。本专利技术涉及丙烯酰胺化合物和这些化合物作为钙 (Ca2+)通道阻断剂的用途。
技术介绍
钙离子在调节许多细胞过程中起到根本性的作用。因此，使它们的细胞内水平维持在严格的，且动态控制下是必要的(NPLl)。电压-选通的钙通道(VGCC)作为钙快速流入细胞的重要机理之一。钙通道是由孔隙-形成亚基(α 1)(其能在异源表达系统中在其自身形式功能通道)，及一组辅助或调控亚基组成的杂-寡聚体蛋白。钙通道基于它们的药理学和/或电生理学性质分类。电压-选通的钙通道的分类将它们分为3组(i)高电压-活化的(HVA)通道，其包括L-，N-, P-及Q-型；(ii)中度(IVA)电压-活化的R-型通道；及 (iii)低电压-活化的(LVA)T-型通道(NPLl)。电压-选通的钙通道(VGCC)也已知为电压-依赖性钙通道(VDCC)或电压-敏感钙通道(VSCC)。电压-敏感钙通道(VSCC)调控细胞内钙浓度，其影响各种重要神经元功能，例如细胞兴奋性，神经递质释放，激素分泌，细胞内代谢，神经分泌活动及基因表达(NPL2)。 N-型通道主要见于中枢和外周神经元，主要位于突触前神经末端。这些通道调控自突触末端的递质的去极化-引发的释放需要钙通量。疼痛信号自周边到中枢神经系统(CNS)的传播由位于脊髓内的N-型钙通道介导(NPL3)。神经系统通体表达6种类型的钙通道(即，L，N，P，Q，R和T) (NPL4)。N-型电压-敏感钙通道存在于背侧角的浅表层，且被认为通过中心机理调节伤害感受处理。浅表背侧角的N-型钙通道的阻断调节膜兴奋性及抑制神经递质释放，导致疼痛缓解。Wallace (NPL4) 提示，基于动物模型，N-型钙通道拮抗剂相比钠通道拮抗剂具有更大镇痛潜力。N-型钙通道阻断剂有用于神经保护和镇痛。齐考诺肽，其为选择性N-型钙通道阻断剂，发现在动物模型中具有镇痛活性，且在病灶及全心缺血模型中具有神经保护活性(NPU)。已知钙通道阻断剂的例包括氟桂利嗪，氟司必林，cilnipide, PD 157767， SB-201823, SB-206284, NNC09-0026 和 PD 151307 (NPL2)。N-型通道的阻断可在各种实验和临床状况中阻止和/或衰减主观疼痛以及原发性和/或继发性痛觉过敏及异常性疼痛(NPL5)。N-型电压-选通的钙通道(VGCC)在突触介质(例如谷氨酸，乙酰胆碱，多巴胺，去甲肾上腺素，Y-氨基丁酸(GABA)和降钙素基因-相关的肽(CGRP))的释放中起到主要作用。电压-选通的L-型钙通道的抑制显示对于神经保护有益(NPL3)。但是，心脏L-型钙通道的抑制可导致低血压。相信动脉压力的快速和深刻的降低趋于抵抗L-型钙通道阻断剂的神经保护效应。存在超过L-型钙通道对于N-型钙通道选择性的拮抗剂的需求，以避免潜在降血压效应。本专利技术的化合物的类似化合物描述于以下文献中，但这些化合物的结构不同于本专利技术的化合物的结构 PTLl，PTL2, PTL3, PTL4, PTL5, PTL6, PTL7, PTL8, PTL9, PTL10, NPL6, NPL7, NPL8, NPL9,NPL10,PTL11,NPL11,NPL12,PTL12,PTL13,PTL14,PTL15,PTL16,PTL17,PTL18,PTL19, PTL20, PTL21, PTL22 和 PTL23。引用列表专利文献{PTL1}W0 2007/071035Al{PTL2}WO 2006/024160Al{PTL3}WO 2007/125398A2{PTL4}WO 2007/002361A2{PTL5}WO 2002/100833Al{PTL18}WO 2007/110449Al{PTL19}WO 2007/118854Al{PTL20}WO 2008/008398A2{PTL21}W0 2008/150447Al{PTL22}WO 2008/150470Al{PTL23}WO 2009/151152Al{PTL24}US 6，136，839 A非专利文献{NPLIjDavila, H. Μ. , Annalpp.102-117(1999){NPL 2}Hu et al. , Bioorganic & Medicinal Chemistry 8 :1203-1212(2000){NPL 3} Song et al.，J. Med. Chem. 43 :3474-3477 (2000){NPL 4}Wallace, M. S. , The Clinical Journal of Pain 16 :580-585(2000){NPL 5} Vanegas, H. et al.，Pain 85 :9-18(2000){NPL 6}Journal of Organic Chemistry 72(3) :1005-1008(2007),{NPL 7}European Journal of Pharmacology 563(1-3) :224-232 (2007)，{NPL 8} Current Opinion in Drug Discovery & Development 9(4) 516-524(2006)，{NPL 9}Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 317 (1) 244-250(2006)，{NPL 10}Biochemical and Biophysical Research Communications 339(4) 1217-1223(2006){NPL 11}Journal of Medicinal Chemistry 49 (4) :1388-1396(2006),{NPL 12}Molecular Pharmacology 4(1) :44-52(1968){NPL 13}Design of Prodrugs, H. Bundgaard ed. , Elsevier(1985){NPL 14}Drug and Enzyme Targeting,Part A, 'K. Widder et al. eds. ,Vol. 112 in Methods in Enzymology, Academic Press (1985){NPL 15} Bundgaard, Design and Application of Prodrugs,，，Chapter 5(pp. 113—191)in A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larsen6and H. Bundgaard eds. , Harwood Academic Publishers (1991){NPL 16}Bundgaard et al. , Adv. Drug Delivery Revs. 8 1-38 (1992){NPL 17}Bundgaard et al.，J. Pharmaceut. Sci. 77 :285(1988){NPL 本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.04.02 US 61/166,2061.具有式I的化合物ηQ(kNI\其药学可接受的盐或溶剂化物，其中PR)(^\—//JV ^或^A/XAj\ru\s/V\A(B)(A) =R1和R2各独立地是氢，氰基，任选地取代的烷基，任选地取代的烯基，任选地取代的炔基，任选地取代的烷氧基，任选地取代的烯氧基，任选地取代的烷氧羰基，任选地取代的酰基，任选地取代的环烷基，任选地取代的环烯基，任选地取代的芳基，任选地取代的杂环基， 任选地取代的环烷氧基，任选地取代的环烯氧基，任选地取代的芳氧基，或任选地取代的杂环氧基，或者R1和R2与相邻氮原子一起形成任选地取代的环；R3和R4各独立地是氢，商素，任选地取代的烷基或任选地取代的烷氧基；W 是-C(R5) (R6)-或-0-;R5和R6各独立地是氢，烷基，羟烷基，烷氧基烷基，羧基，烷氧羰基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基；Y 是-S (O)2-或-C(R7) (R8)-；R7和R8各独立地是氢，氰基，任选地取代的烷基，任选地取代的烯基，任选地取代的炔基，任选地取代的环烷基，任选地取代的环烯基，任选地取代的芳基，或任选地取代的杂环基，或者R7和R8与相邻碳原子一起形成任选地取代的环；Z是任选地取代的环烷基，任选地取代的环烯基，任选地取代的芳基或任选地取代的杂环基；R是烷基，羟烷基，烷氧基烷基，羧基，烷氧羰基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基； m是 或1 ； η是1或2;以及 ρ是0，1或2， 排除(i)化合物，其中Y是-CH2-或-CHCH3-及Z是未经取代的苯基，以及( )化合物，其中Q是(B)，且R2是被氟萘基甲基取代的含有N的杂环基。2.权利要求1的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Q是(A)，W是-C(Rs) 0 6)-，11是2，且111是0。3.权利要求1的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Q是(A)，W是-0-，η和 m均是1。4.权利要求2或3的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Y是-S(0)2-。5.权利要求1的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Q是(B)，n是2，m是0， 且 W 是-C(R5) (R6)-。6.权利要求5的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Y是-S(0)2_。7.权利要求1 6中任一项的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Z是任选地取代的芳基。8.权利要求7的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Z是任选地取代的苯基。9.权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：三神山秀勋，松村明，柳井盛泰，阿南浩辅，畠佳世子，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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