本发明专利技术公开了一种乙酰氨基阿维菌素缓释微球及制备方法和缓释微球注射液，其以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为基质材料。本乙酰氨基阿维菌素/PLGA微球为长效恒速释放制剂，药物以零级速率控制释放且无突释。通过控制微球的粒径、PLGA分子量和共聚物配比获得不同释药时间的微球，微球释药至少50天。缓释微球注射液与乙酰氨基阿维菌素现有剂型相比，明显降低用药量和用药成本，提高生物利用度60%以上；与常规注射剂相比，减少了给药次数，有利于畜牧业的集约化养殖。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于兽药制剂
，尤其是一种乙酰氨基阿维菌素缓释微球及其制备方法和缓释微球注射液。
技术介绍
乙酰氨基阿维菌素是1996年美国Merck公司开发的一种大环内酯类抗生素，主要作用于寄生虫的神经系统，促进、-氨基丁酸释放，打开氯离子通道，阻止向肌肉的兴奋传递，最终引起寄生虫麻痹致死，对绝大多数线虫和节肢昆虫有很强的杀灭作用。目前市场上应用较多的广谱抗寄生虫药是伊维菌素，奶/血分配系数较高(1.1)，应用于泌乳期奶牛， 需要废弃35天的牛奶；应用于肉牛需要观天的休药期。而乙酰氨基阿维菌素奶/血分配系数低(0. 17)，是目前唯一可应用于哺乳期奶牛和肉牛且不需休药期的广谱抗寄生虫药。国外乙酰氨基阿维菌素商品化制剂是Merial公司生产的0. 5%的浇泼剂 Eprinex ，用量为每公斤动物体重0. 5 mg,国内研制出1%乙酰氨基阿维菌素注射液，使用剂量为0. ang/kg动物体重。注射剂和浇泼剂均属常规剂型，有效血药浓度持续时间短，需多次给药方可达到较好的防治效果，不利于畜牧业的集约化养殖。因此，开发一种乙酰氨基阿维菌素的长效剂型，保证其在目标组织中达到有效浓度并维持足够长的时间非常必要， 目前，国内外尚无乙酰氨基阿维菌素缓控释剂型及其相关的研究报道。作为一种高效、低残留的广谱抗寄生虫药物，开发出一种长效剂型，例如缓释微球，可以提高药物疗效、减少毒副作用，是有效防治寄生虫疾病的重要手段之一。现有的微球制备方法主要采用的是乳化溶剂挥发法，微球粒度分布范围宽，微球尺寸不勻一，给药后容易出现“突释”、血药浓度不稳定等现象，影响药效的正常发挥。专利技术内容本专利技术要解决的技术问题是提供一种以零级释放且无突释的乙酰氨基阿维菌素缓释微球；本专利技术还提供了该乙酰氨基阿维菌素缓释微球的制备方法；本专利技术还提供了一种乙酰氨基阿维菌素缓释微球注射液。为解决上述技术问题，本专利技术采取下述技术方案其以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为基质材料。本专利技术方法的工艺步骤为(1)乙酰氨基阿维菌素以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为载体材料，然后加入有机溶剂，溶解配制成油相；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的末端基团为酯基，乳酸和羟基乙酸质量百分比为90/10到50/50 ；所述的有机溶剂为沸点不高于 150°C且与水不混溶的有机溶剂；(2)油相通过0.12 0. 50 mm内径的锥形喷嘴，勻速注入涡流运动的聚乙烯醇水相分散介质中，形成水包油型乳化液；水包油型乳化液搅拌去除有机溶剂，使微球固化；(3)将固化的微球离心，收集沉淀物，然后用蒸馏水洗涤、冷冻干燥，得到乙酰氨基阿维菌素/PLGA微球。本专利技术方法所述步骤(1)中乙酰氨基阿维菌素重量占乙酰氨基阿维菌素和聚乳酸-羟基乙酸共聚物总重的1 40%;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物在有机溶剂中的重量体积百分数为0. 01 0. 3g/ml。所述步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或几种的混合溶剂。优选的有机溶剂为二氯甲烷。本专利技术方法所述步骤(2)中油相注入聚乙烯醇水相分散介质时涡流运动中的聚乙烯醇水相分散介质的搅拌器类型及尺寸固定，搅拌转速固定，搅拌与锥形喷嘴出口的相对位置固定。这样即可使油相在锥形喷嘴的获得恒定的剪切力。本专利技术方法所述步骤(2)中聚乙烯醇水相分散介质的醇解度为87 90%，聚合度为1700 1750，重均分子量为2万到5万，浓度为0. 1 7wt% ；所述油相和聚乙烯醇水相分散介质的体积比为1:4 1:500。优选的聚乙烯醇水相分散介质的浓度为lwt% ；优选的油相和聚乙烯醇水相分散介质的体积比为1:50。本专利技术方法所述步骤(2)中，水包油型乳化液搅拌6 24h去除有机溶剂，使微球固化。本专利技术微球缓释注射液由下述重量百分比的原料制成上述方法制备的乙酰氨基阿维菌素缓释微球1 20%、表面活性剂1 6%、悬浮稳定剂1 4%，余量为植物油。本专利技术的目的是基于以下构思实现的本专利技术选用可生物降解聚合物PLGA (聚乳酸-羟基乙酸共聚物)作为载体，利用油相“细流注入涡旋分散”法制备乙酰氨基阿维菌素 /PLGA微球。将基质材料PLGA和适量的乙酰氨基阿维菌素溶于有机溶剂中，将其勻化后形成油相；将此油相通过0. 12 0. 50 mm内径的锥形喷嘴在微量注射泵的作用下勻速注入涡旋运动的水相分散介质中，室温下搅拌挥发溶剂，离心，洗涤，冷冻干燥制得乙酰氨基阿维菌素/PLGA微球。上述方法是将乙酰氨基阿维菌素均勻分散在PLGA基质中制成微球，药物通过扩散和溶蚀两种方式被释放出来。制备过程中主要控制以下三个关键步骤1、油相的加入方式本专利技术中油相通过0. 12 0. 50 mm内径的锥形喷嘴在注射泵的作用下勻速注入涡旋运动的水相分散介质中，可制备出尺寸较均勻的微球；2、涡流运动的水相分散介质通过固定搅拌器类型及尺寸，固定搅拌转速，固定搅拌器与锥形喷嘴出口的相对位置，使锥形喷嘴射出的油相流体在出口处被剪切力均勻切断，保证微球尺寸均勻。3、PLGA的选择本专利技术选择末端基团为酯基的PLGA，通过调配适宜分子量共聚物及乳酸/羟基乙酸共聚物配比， 避免微球的聚合物基质在体内的快速降解而导致药物的非恒速释放。本专利技术所述的乙酰氨基阿维菌素缓释微球注射液是将微球制成水混悬液或油混悬液后动物皮下注射给药。水混悬液是将微球分散于生理盐水中，同时加入分散剂(如吐温-80、羧甲基纤维素、海藻酸钠等)、防腐剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)等； 油混悬液是将微球混悬于植物油中，如芝麻油、玉米油、花生油、大豆油、葵花籽油等。本专利技术最好选用将乙酰氨基阿维菌素缓释微球混悬于注射用芝麻油中，动物皮下注射给药。采用上述技术方案所产生的有益效果在于本专利技术制备的乙酰氨基阿维菌素/ PLGA微球为长效恒速释放制剂，药物以零级速率控制释放且无突释。通过控制微球的粒径、 PLGA分子量和共聚物配比获得不同释药时间的微球，微球释药时间至少50天。缓释微球注射液与乙酰氨基阿维菌素现有剂型相比，明显降低用药量和用药成本，提高生物利用度60%以上；与常规注射剂相比，减少了给药次数，有利于畜牧业的集约化养殖。 附图说明下面结合附图和具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明。图1-1 1-5是实施例1空白血浆、ld、10d、30d和50d的血浆高效液相色谱；图中Era代表乙酰氨基阿维菌素，AVM代表阿维菌素；图2是本专利技术实施例1乙酰氨基阿维菌素/PLGA缓释微球注射液在兔子体内血药浓度-时间曲线图3是本专利技术实施例2的乙酰氨基阿维菌素/PLGA缓释微球注射液在兔子体内血药浓度-时间曲线图。具体实施例方式实施例1 本乙酰氨基阿维菌素缓释微球采用下述方法制备。1、将 250mg 乙酰氨基阿维菌素、Ig PLGA (50/50 DLG 4E Mw=57000)溶于 IOml 二氯甲烷中，使其充分溶解形成油相。2、配制浓度为lwt%的聚乙烯醇(醇解度为88%，聚合度为1725，重均分子量为3万) 水溶液0. 5L，确保聚乙烯醇完全溶解在水中，制成水相；利用注射泵将油相通过0. 12mm内径的锥形喷嘴勻速注入涡旋状PVA水相分散介质中，注入过程中喷嘴出口处油相细流获得的剪切力恒定，形成水包油型乳化液，常温搅拌6个小时使微球固化。3、固化的微球离心水洗三次，收本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种乙酰氨基阿维菌素缓释微球，其特征在于其以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为基质材料。2.权利要求1所述的乙酰氨基阿维菌素缓释微球的制备方法，其特征在于，该方法的工艺步骤为(1)乙酰氨基阿维菌素缓释微球以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为载体材料，然后加入有机溶剂，溶解配制成油相；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的末端基团为酯基，乳酸和羟基乙酸质量百分比为90/10到50/50 ；所述的有机溶剂为沸点不高于150°C且与水不混溶的有机溶剂；(2)油相通过0.12 0. 50 mm内径的锥形喷嘴，勻速注入涡流运动的聚乙烯醇水相分散介质中，形成水包油型乳化液；水包油型乳化液搅拌去除有机溶剂，使微球固化；(3)将固化的微球离心，收集沉淀物，然后用蒸馏水洗涤、冷冻干燥，得到乙酰氨基阿维菌素/PLGA微球。3.根据权利要求2所述的乙酰氨基阿维菌素缓释微球的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中乙酰氨基阿维菌素重量占乙酰氨基阿维菌素和聚乳酸-聚乙醇酸共聚物总重的 1 40% ；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物在有机溶剂中的重量体积百分数为0. 01 0. 3g/ ml ο4.根据权利要求2所述的乙酰氨基阿维菌素缓释微球的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或几种的混合溶剂。5.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：尚青，郑婷，
申请(专利权)人：河北科技大学，
类型：发明
国别省市：
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