本发明专利技术公开了一种缬沙坦的合成方法，首先将4′-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐通过偶联反应生成中间体I?N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯或其盐酸盐，然后将中间体I与正戊酰氯进行酰化反应生成中间体IIN-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基-L-缬氨酸甲酯，最后将中间体II置于氯化锌和叠氮化钠的体系中发生叠氮化反应生成中间体III缬沙坦甲酯，将中间体III在碱性条件下进行水解即得目标产物。本发明专利技术收率以缬沙坦甲酯为例达到75％以上，与其他现有总收率40％技术相比产品吨消耗原料大大减少。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗高血压药物的制备方法，具体地说是。
技术介绍
高血压病已成为危害人类健康的主要杀手，一旦患病将终身用药，因此治疗高血压的药物具有巨大的市场潜力和发展前景。以氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦为代表的抗高血压药物是AngII受体抑制剂，是当前使用最广泛，用量最大的抗高血压药物种类之一。缬沙坦是第二个用于临床的沙坦类药物，疗效肯定，安全性好，耐受性高。在主要的抗高血压药品中，缬沙坦也是销量增长最快的产品，市场前景广阔，极具开发价值。缬沙坦的化学名称是N-(l-氧戊基)-Ν44-苄基]-L-缬氨酸，CSA号137862-53-4，其结构式如下H3C ^COOHH3C Η N-CO^^^ H2ON=N λ NH已报道的合成路线有1、早期文献报道以水杨酸为原料，通过形成唑杂环结构，经6步反应合成4'-甲基-2-氰基联苯，溴化得到4'-溴甲基-2-氰基联苯，于冰醋酸作用下将4'-溴甲基水解成羟甲基，-60°C低温下氧化成甲酰基，与L-缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合成亚胺，再经氰基硼氢化钠还原成N- -L-缬氨酸苄酯，戊酰化得N- -N-戊酰基-L缬氨酸苄酯，进而用三正丁基叠氮化锡与联苯上氰基制成四唑， 再由催化氢解得到缬沙坦。该合成路线共有14步，步骤冗长，操作复杂，而且最后二步收率较低(仅能达到 25 %左右)，污染严重，不适合工业化生产。2、美国专利US. Patent Application Publication No. 2006/0281801 中报道合成路线是用4-溴甲基-2'-氰基联苯与缬氨酸甲酯的甲苯磺酸盐发生胺化反应，甲苯和水作为混合溶剂，四丁基溴化铵作用下，在50°C下，反应25h，生成N42'-氰基联苯-4-亚甲基)缬氨酸甲酯；对N-Q'-氰基联苯-4-亚甲基)缬氨酸甲酯用盐酸酸化得到其盐酸盐，再加入NaHCO3的甲苯溶液，转化为游离碱形式；将处理后的N42'-氰基联苯_4_亚甲基)缬氨酸甲酯与正戊酰氯发生酰化反应，甲苯作为溶剂，二异丙基乙胺的作用下，在20°C 下，反应30!^11，生成^0'-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基缬氨酸甲酯；再与三丁基叠氮化锡发生四氮唑反应，生成缬沙坦甲酯；最后脱保护基团制得缬沙坦。该合成路线步骤短，产物收率较高，较适合于工业生产。但在合成N42'-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基缬氨酸甲酯的过程中，使用了高沸点的甲苯作为溶剂，需要在较高的温度下反应，导致产率降低，提纯过程更加麻烦；在合成缬沙坦甲酯的过程中使用了 二异丙基乙胺，会导致副产物的生成；同时采用三丁基叠氮化锡作为叠氮化试剂，产率较低，叠氮化反应产率为70 %左右，该方法总收率为47 %。
技术实现思路
本专利技术旨在提供，本合成方法成本低廉，方法简单易于产业化，产品收率提高到90%以上，并且大大减少有机污染物的排放，降低了污染。本专利技术解决技术问题采用如下技术方案本专利技术缬沙坦的合成方法，是首先将4'-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐通过偶联反应生成中间体I N-Q'-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯或其盐酸盐，然后将中间体I与正戊酰氯进行酰化反应生成中间体IIN-Q'-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基-L-缬氨酸甲酯，最后将中间体II置于氯化锌和叠氮化钠的体系中发生叠氮化反应生成中间体III缬沙坦甲酯，将中间体III在碱性条件下进行水解即得目标产物。本专利技术缬沙坦的合成方法，包括偶联反应、酰化反应、叠氮化反应以及水解反应各单元过程，其特征在于所述偶联反应是以二氯乙烷为溶剂，以Cu盐和狗盐为催化剂，将4 ‘-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐混合，并在碱的作用下于30-35°C 搅拌反应20-24小时，分液萃取并干燥后得到中间体I N42'-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯或其盐酸盐；其中L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐和4'-溴甲基-2-氰基联苯的摩尔比为1 1-1 1.5;催化剂的添加量为L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐质量的 10-40 %，催化剂中铜盐为一价铜盐或二价铜盐，铁盐为二价铁盐或三价铁盐；铜盐和铁盐的摩尔比为1. 5 1-1 1 ；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1 :1-3:1;所述酰化反应是以二氯乙烷为溶剂，三氯化铝为催化剂，将中间体I与正戊酰氯于0°C混合搅拌反应1. 5小时，分液萃取并旋蒸干燥后得到中间体II ；其中中间体I与正戊酰氯的摩尔比为1 1-1 1.5，三氯化铝的添加量为正戊酰氯质量的1-1. 3倍；所述叠氮化反应是以乙醇为溶剂，将中间体II、氯化锌和叠氮化钠混合，在相转移催化剂三乙胺盐酸盐存在下加热回流反应12-M小时，萃取并浓缩干燥后得到中间体 III ；叠氮化钠的添加量是中间体II质量的1. 1-1. 3倍量，叠氮化钠与氯化锌的摩尔比为 1:1-1: 1.3，相转移催化剂三乙胺的添加量为中间体II质量的5-15% ；所述水解反应是以1，4- 二氧杂环己烷作为溶剂，将中间体III置于氢氧化钠溶液中于0-5°C搅拌1-3小时；分液后水相用二异丙醚萃取并酸化至pH值2-3，再用乙酸乙酯分液萃取，保留有机相，减压浓缩结晶并干燥后即得目标产物；其中氢氧化钠与中间体III的摩尔比为2 1 5 1。所述铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氰化亚铜、氯化铜、溴化铜或硝酸铜； 所述铁盐为氯化亚铁、硫化亚铁、氯化铁或四氧化三铁。其中L-缬氨酸甲酯可以以其盐酸盐的形式参与反应，从而得到的中间体I是 N-(2'-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯盐酸盐；当以N42'-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯盐酸盐作为中间体I参与酰化反应时同样会生成中间体IIN-Q'-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基-L-缬氨酸甲酯。本专利技术缬沙坦的合成路线如下权利要求1.，其特征在于首先将4'-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐通过偶联反应生成中间体I N-Q'-氰基联苯-4-亚甲基)-L_缬氨酸甲酯或其盐酸盐，然后将中间体I与正戊酰氯进行酰化反应生成中间体 IIN-(2‘-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基-L-缬氨酸甲酯，最后将中间体II置于氯化锌和叠氮化钠的体系中发生叠氮化反应生成中间体III缬沙坦甲酯，将中间体III在碱性条件下进行水解即得目标产物。2.根据权利要求1所述的合成方法，包括偶联反应、酰化反应、叠氮化反应以及水解反应各单元过程，其特征在于所述偶联反应是以二氯乙烷为溶剂，以Cu盐和狗盐为催化剂，将4'-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐混合，并在碱的作用下于30-35°C搅拌反应 20-M小时，分液萃取并干燥后得到中间体I N42'-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯或其盐酸盐；其中L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐和4'-溴甲基-2-氰基联苯的摩尔比为 1:1-1: 1.5;催化剂的添加量为L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐质量的10-40%， 催化剂中铜盐为一价铜盐或二价铜盐，铁盐为二价铁盐或三价铁盐；铜盐和铁盐的摩尔比为 1本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：冯乙巳，章丰丰，徐中秋，耿烨，谢传奇，
申请(专利权)人：合肥工业大学，
类型：发明
国别省市：
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