本发明专利技术涉及对氨基酸敏感的超分子聚合物胶束药物载体的制备方法，以环糊精和疏水性生物可降解的刚性高分子接枝的聚己内酯为原料，通过主-客及亲-疏水相互作用自组装形成超分子聚合物胶束药物载体。与现有技术相比，本发明专利技术由于环糊精与含苯环的氨基酸小分子之间的主客复合作用较其与聚己内酯之间复合作用力强，利用此差异，在氨基酸触发下，该载药超分子聚合物胶束可以迅速解离，释放出所负载的药物，从而实现药物在肿瘤部位的快速释放，该方法所用原料生物相容性良好，所需反应条件温和，所用触发控释的分子为氨基酸类小分子，隶属人体必需氨基酸，可口服，具有良好的生物安全性，此种控释机制的敏感药物载体有望进一步开发使之用于临床。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及高分子化学领域，尤其是涉及一种。
技术介绍
刺激响应型聚合物纳米粒子是一类可以在外界信号刺激下(包括pH、温度、磁场、光等)发生结构、形状、性能改变的纳米粒子。这些载药的纳米粒子到达病灶部位后通过外界信号刺激进行控制释放药物，从而可提高治疗效果，并降低肿瘤细胞的抗药性。 然而，大多数刺激响应纳米粒子还不适于体内药物控释。主要由于一些刺激信号超出人体生理忍受度，如采用对人体有损伤作用的光(Lendlein A，Jiang H，Junger 0，Langer R.Light-induced shape-memory polymers. Nature2005 ；434(7035) :879-82)， ■罾冑的温度等(Wang C, Stewart RJ, KopeCek J. Hybridhydrogels assembled from synthetic polymers and coiled—coil protein domains. Naturel999 ；397 (6718) :417-20)。此夕卜，由于肿瘤细胞与正常细胞的在PH，温度上的差别较小(如pH相差1 2，温度相差2 5°C )， 从而，不能有效应用于体内刺激响应药物控制释放。因此，利用生物相容性良好的，生物可降解的小分子诱导控制载药纳米粒子的药物释放时当今研究的热点。最近，发展了一种对细胞内高浓度谷胱甘肽还原敏感的纳米载药体系，如文献(Li YL, Zhu L，Liu R，Cheng R，Meng FH, Cui SJ, Ji SJ, Zhong ZY.Reversibly stabilized multifunctional dextran nanoparticles efficientlydeliver doxorubicin into the nuclei of cancer cells. Angew. Chem. Int. Edit. 2009 ；48 (52), 9914-18)所报导的。但是，此类纳米粒子的合成需要多步完成，存在着较大的挑战性，并且在体外实验中使用了还原性较强的二硫苏糖醇，可显示出一定的还原敏感性；用于体内时，二硫苏糖醇具有一定的生物毒性，不便采用，而体内自身的谷胱甘肽的还原性较弱，因此，此种还原敏感的纳米粒子在体内使用时的敏感响应度还有待提高。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种实现药物在肿瘤部位的快速释放、生物相容性良好、反应条件温和的。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现，其特征在于，该方法以环糊精和疏水性生物可降解的刚性高分子接枝的聚己内酯为原料，通过主-客及亲-疏水相互作用自组装形成超分子聚合物胶束药物载体。该方法具体包括以下步骤(1)疏水性生物可降解的刚性高分子接枝聚己内酯共聚物制备将疏水性生物可降解的刚性高分子溶于无水甲苯后加入到干燥的聚合管，再加入己内酯和辛酸亚锡，抽真空，充氩气，反复三次后封管，控制温度为100 120°C反应20 30h，再利用二氯甲烷溶解产物并用甲醇和石油醚混合溶剂沉淀得到接枝共聚物；(2)超分子聚合物胶束的制备将环糊精溶于去离子水中，然后逐滴滴入步骤(1)得到的接枝共聚物的四氢呋喃溶液，再搅拌反应20 30h，离心去除沉淀，最后经透析得到产品。所述步骤(1)中的疏水性生物可降解的刚性高分子选自乙基纤维素、经疏水性修饰的甲壳素或葡聚糖。所述步骤(1)中的己内酯的分子量为3000 50000。所述步骤(1)中的疏水性生物可降解的刚性高分子和己内酯的重量比为1 2 3 I0所述步骤(1)中的辛酸亚锡的加入量为己内酯的0. 1 0. 5wt%。所述步骤O)中的环糊精选自甲基化环糊精、马来酸酐修饰环糊精或丙烯酰氯修饰环糊精。所述步骤O)中环糊精与接枝共聚物的重量比为1 2 1。所述步骤O)中环糊精的浓度为10 20mg/ml，接枝共聚物的四氢呋喃溶液的浓度为8 10mg/ml。另外，得到的超分子聚合物胶束药物载体匹配的氨基酸小分子与环糊精的复合作用大于环糊精与聚己内酯大分子的，因而氨基酸可以诱发该超分子聚合物胶束迅速解离， 释放出药物。所述的氨基酸包括含苯环氨基酸，如苯丙氨酸，络氨酸等人体必需氨基酸，或是被苯环修饰的氨基酸被FDA批准的可作为口服试剂的，均可用于诱发该超分子聚合物胶束的刺激响应。所述的超分子聚合物胶束药物载体可以同时负载一种或一种以上抗癌药用于化疗，或者是负载光敏剂分子用于光动力治疗。所述的超分子聚合物胶束药物载体可以通过调节氨基酸的量来控制药物释放速率，从而实现在肿瘤细胞内的控制释放。此肿瘤细胞包括乳腺癌细胞、肝癌细胞、肺癌细胞、 宫颈癌细胞等。与现有技术相比，本专利技术由于环糊精与含苯环的氨基酸小分子之间的主客复合作用较其与聚己内酯之间复合作用力强，利用此差异，在氨基酸触发下，该载药超分子聚合物胶束可以迅速解离，释放出所负载的药物，从而实现药物在肿瘤部位的快速释放，该方法所用原料生物相容性良好，所需反应条件温和，所用触发控释的分子为氨基酸类小分子，隶属人体必需氨基酸，可口服，具有良好的生物安全性，此种控释机制的敏感药物载体有望进一步开发使之用于临床。附图说明图1为EC-g-PCL/MAh- α -⑶超分子聚合物胶束的透射电镜图；图2为EC-g-PCL/MAh- α -⑶超分子聚合物胶束在L-苯丙氨酸存在下的粒径变化图；图3为负载光敏剂THPP的EC-g-PCL/MAh- α -⑶超分子聚合物胶束在L-苯丙氨酸溶液(a)中的紫外光谱图以及累积药物释放量-时间曲线图；图4为负载光敏剂THPP的EC-g-PCL/MAh- α -⑶超分子聚合物胶束在纯水(b)中的紫外光谱图以及累积药物释放量-时间曲线图；图5为不同浓度的负载THPP的EC-g-PCL/MAh- α -⑶超分子聚合物胶束在L-苯丙氨酸存在及不存在条件下与人乳腺癌细胞MCF-7中的细胞孵化后的暗毒性比较图；图6为不同浓度的负载THPP的EC-g-PCL/MAh- α -⑶超分子聚合物胶束在L-苯丙氨酸存在及不存在条件下与人乳腺癌细胞MCF-7中的细胞孵化后的光照毒性比较图。具体实施例方式下面结合附图和具体实施例对本专利技术进行详细说明。实施例1一种，该方法包括以下步骤(1)乙基纤维素接枝聚己内酯共聚物(EC-g-PCL)制备将乙基纤维素(EC)溶于5ml无水甲苯后加入到干燥的聚合管，再加入己内酯(CL) 和辛酸亚锡(Sn(Oct)2)，CL与EC的投料比为1 1，辛酸亚锡的加入量为CL的0. 2wt%，抽真空，充氩气，反复三次后封管。控制反应温度为110°C反应Mh，利用二氯甲烷溶解产物， 再用甲醇和石油醚混合溶剂沉淀得到接枝共聚物EC-g-PCL ；(2)超分子聚合物胶束的制备将含尿素的α-环糊精(α-⑶)(200mg)溶于去离子水(10ml)，然后逐滴滴入 EC-g-PCL(IOOmg)的四氢呋喃溶液(IOml)中，再搅拌反应Mh，离心去少许沉淀后，透析得到超分子聚合物胶束。该胶束经透射电镜测定，其透射电镜图如图1所示，粒径为90nm左右ο实施例苯丙氨酸刺激响应载药胶束粒径变化特性将L-苯丙氨酸(0. 015mM)加入到超分子聚合物胶束本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李永勇，董海青，徐梦，时东陆，
申请(专利权)人：同济大学，
类型：发明
国别省市：
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