本发明专利技术公开了一类低改性生物相容高分子巯基化改性衍生物，这些衍生物具有很低的巯基化改性度，最大限度保持了生物相容高分子的初始结构、生理功能和生物相容性，同时引入的巯基可有效地进行化学交联以制备低交联度的生物相容高分子交联材料。本发明专利技术还公开了一类双硫键交联的生物相容高分子交联材料，这些交联材料具有很低的交联度，不仅最大限度保持了生物相容高分子的初始结构、生理功能和生物相容性，同时也有效地延缓了生物相容高分子在体内的代谢和降低了溶解性，能较好地满足各种临床医学应用的要求。本发明专利技术还涉及该双硫键交联的生物相容高分子交联材料在医学和药学中的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及低改性度生物相容高分子衍生物，尤其涉及低巯基化改性度生物相容高分子巯基化衍生物，本专利技术还涉及低交联度的双硫键交联的生物相容高分子交联材料， 此外本专利技术还涉及该交联材料在医药领域中的应用。
技术介绍
生物相容高分子具有许多重要的生理功能，例如透明质酸在关节炎的增粘治疗、 促进创伤愈合等方面具有显著的效果。然而，通常生物相容高分子在体内的代谢很快或者易溶于体液，这在很大程度上限制了其在很多临床医学中的应用，例如透明质酸用于关节炎的增粘治疗的疗程为连续五周的每周一次关节注射，不仅给患者和医务工作者带来不便，同时还增加了感染的风险。对生物相容高分子进行化学改性、化学交联、或者化学改性后进行交联是延缓生物相容高分子在体内的代谢和降低溶解性的有效手段，显著拓展了生物相容高分子在临床医学中的应用。例如对于关节炎的增粘治疗，交联透明质酸钠的一次关节注射即可达到非交联透明质酸钠五次关节注射的疗效；同时交联透明质酸还被广泛应用于真皮填料等美容用途。虽然生物相容高分子的化学改性和/或交联大大拓展了其在临床医学中的应用， 然而在理论和实际过程中仍然存在相互矛盾之处。一方面，生物相容高分子的化学改性和 /或交联必须达到一定程度才能延缓生物相容高分子在生物体内的代谢和降低溶解性，因此目前在临床医学中得到广泛应用的化学改性和/或交联的生物相容高分子衍生物或交联材料都具有很高或者比较高的改性度或交联度，例如意大利Fidia公司的HYAFF系列产品是高度酯化的透明质酸钠衍生物(改性度可高达100% )；另一方面，化学改性和/或交联改变了生物相容高分子的化学结构，影响和降低了生物相容高分子的生理功能和生物相容性能，甚至引起一定的副反应，例如Jacob等人的研究结果表明基于高度改性HYAFF的 MeroGel 引起了炎性反应和成骨化反应(Jacob 等，Laryngoscope 112 =37-42,2002)。然而，目前大部分的研究都集中于提高改性度和/或交联度以延缓生物相容高分子在体内的代谢和降低溶解性。在我们看来，相当多的情况下高度改性和/或交联的生物相容高分子并不能较好地满足临床医学应用的需要，甚至还可能引起炎症反应等副作用。 因此，生物相容高分子的化学改性和/或交联必须兼顾两方面的因素即尽可能降低化学改性和/或交联程度以保持生物相容高分子的初始结构、生理功能和生物相容性，同时化学改性和/或交联程度需要适当地延缓生物相容高分子在体内的代谢和降低溶解性以满足临床医学应用的要求。然而同时兼顾上述两方面因素的生物相容高分子化学改性和/或交联是一个技术难题。生物相容高分子的巯基化改性和双硫键交联是一种新型的化学改性和交联方法，具有很多优点，在临床医学中具有许多重要的潜在用途。例如生物相容高分子巯基化衍生物已经被用于各种小分子药物和多肽蛋白药物的化学活性修饰等等，基于这些生物相容高分子巯基化衍生物制备的交联材料可以作为细胞生长基质、创伤修复再生基质、药物缓释载体、伤口敷料，原位包埋细胞基质等(Bernkop-Schnurch，W02000/025823 ； Shu 等，Biomacromolecules, 3 1304，2002 ；Bulpitt 等，W02002/068383 ；Prestwich 等， WO 2004/037164 ；Prestwich 等，WO 2005/056608 ；Prestwich 等，W02008/008857 ；Song, W02008/071058 ；Song, W02008/083542 ；Gonzalez 等，W02009/132226)。通常研究人员认为较高的巯基化改性度对于制备后续的生物相容高分子巯基化改性衍生物的交联材料是必须的，因此在上述公开的文献报道中，生物相容高分子的巯基化改性度和/或交联度都很高，例如在Shu等的报道中26. 8 66. 8 %的基团被改性和交联(Shu等， Biomacromolecules, 3 :1304,2002)。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题之一是提供一类低巯基化改性度的生物相容高分子巯基化衍生物，这些低巯基化改性度的生物相容高分子巯基化衍生物最大限度保持了生物相容高分子的初始结构、生理功能和生物相容性，同时引入的巯基可有效地进行化学交联以制备低交联度生物相容高分子交联材料。本专利技术要解决的技术问题之二是提供一类双硫键交联的生物相容高分子交联材料，该交联材料具有很低的双硫键交联度，不仅最大限度保持了生物相容高分子的初始结构、生理功能和生物相容性，同时也有效地延缓了生物相容高分子在体内的代谢和降低了溶解性，较好地满足各种医药学应用的要求。另外，这些双硫键交联生物相容高分子交联材料的交联过程可以在可注射容器内完成，具有可注射的性能，使用方便、不含杂质、生物相容性好、无毒副作用，在医药领域具有非常广泛的应用前景。本专利技术要解决的技术问题之三是提供上述双硫键交联生物相容高分子交联材料在医药领域中的用途。在本专利技术中所使用的部分术语定义如下所述。生物相容高分子是指具有良好生物相容性的高分子，包括多糖、蛋白质以及合成高分子等等。其中多糖包括硫酸软骨素、皮肤素、肝素、类肝素、海藻酸、透明质酸、硫酸皮肤素、果胶、羧甲基纤维素、壳聚糖、羧甲基壳聚糖等以及它们的盐形式(如钠盐，钾盐等)和衍生物形式；合成高分子包括聚丙烯酸、聚天冬氨酸、聚酒石酸、聚谷氨酸、聚富马酸等以及它们的盐形式(如钠盐，钾盐等)和衍生物形式；蛋白质包括胶原蛋白、碱性明胶蛋白、酸性明胶蛋白、弹性蛋白、核心蛋白、多糖层粘连蛋白、纤维结合蛋白等以及它们的盐形式(如钠盐，钾盐等)和衍生物形式。生物相容高分子优选硫酸软骨素、肝素、类肝素、海藻酸、透明质酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、碱性明胶蛋白和酸性明胶蛋白以及它们的盐形式(如钠盐，钾盐等)和衍生物形式；特别优选硫酸软骨素和透明质酸以及它们的盐形式(如钠盐，钾盐等)和衍生物形式。生物相容高分子巯基化衍生物是指生物相容高分子侧链基团通过化学方式引入巯基的衍生物，巯基化改性度是指引入巯基的数量占生物相容高分子可供改性侧链基团数量的百分比。例如，当透明质酸的侧链羧基进行巯基化改性时，巯基化改性度是指引入巯基的数量占透明质酸侧链羧基总数量的百分比。双硫键交联是指生物相容高分子巯基化衍生物通过双硫键的形式形成三维网状结构，双硫键交联度是指生物相容高分子巯基化衍生物中形成双硫键的巯基数量占生物相容高分子可供改性侧链基团数量的百分比。水凝胶是指含有大量水的具有三维交联网络结构的物质，介于液态和固态之间， 没有流动性，凝胶化是指从具有流动性的液态到失去流动性的凝胶态的过程。动力粘度是指使单位距离的单位面积液层产生单位流速所需之力，其单位为厘泊 (mPa · s)或泊(Pa · s)。动力粘度是评定粘度的指标，动力粘度越小，流动性越好，反之则流动性越差。本专利技术的一方面是提供了一类低巯基化改性度生物相容高分子巯基化衍生物，这些低巯基化改性度生物相容高分子巯基化衍生物最大限度保持了生物相容高分子的初始结构、生理功能和生物相容性，同时引入的巯基可有效地进行化学交联以制备低交联度的生物相容高分子交联材料。在本专利技术中，低巯基化改性度生物相容高分子巯基化衍生本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：舒晓正，仲伟平，王云云，俞美霞，
申请(专利权)人：常州百瑞吉生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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