一种单克隆抗体用于治疗胃癌的用途制造技术

本发明专利技术涉及药物领域，更具体地涉及一种抗表皮生长因子受体的单克隆抗体在治疗胃癌方面的用途，尤其是人源化单克隆抗体——尼妥珠单抗。该单克隆抗体是针对特异抗原产生的特异纯化抗体，它具有高度专一性，能够特异性针对肿瘤细胞进行靶向治疗，从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，并能显著增强放、化疗的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗表皮生长因子受体的单克隆抗体在用于治疗胃癌的用途。
技术介绍
胃癌是一种严重危害人民健康的常见病，据世界卫生组织的相关统计，全球每年新发肿瘤患者约有1000万，死于癌症的患者高达600万，其中死于胃癌的占70万例。目前全球每年新发胃癌93. 4万余例，其中中国有近10万新发患者。中国的胃癌患病人数居全球首位，患病率和死亡率均超过世界平均水平的两倍，其死亡人数约占全世界的40 %。近年的临床上发现，中青年的胃癌发病率在迅速地增加，近5年来的19 35岁青年人胃癌的发病率已比30年前翻了一番。越来越多的人被胃癌吞噬了生命。随着胃癌分子生物学研究的不断深入，针对肿瘤细胞生长、凋亡、细胞周期、侵袭浸润以及血管生成等分子生物靶点提出的分子靶向治疗成为胃癌综合治疗的重点和热点， 它主要包括表皮生长因子受体靶向治疗，细胞周期抑制剂，细胞凋亡促进剂，血管生成抑制剂，基质金属蛋白酶抑制剂等。由于胃癌早期并无明显症状，因此，超过90%的胃癌患者都是在中晚期才就医，此时的5年生存率小于20%，即使是国内技术领先的医院，晚期胃癌患者的5年生存率也只能达到46.3%，因而及时诊断，治疗直接影响到胃癌患者的生存率。胃癌治疗的方式包括外科手术切除、放射线治疗及化学治疗等方法。手术对进展期胃癌疗效不理想，手术后也容易转移或复发。近10来年，表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的研究取得了实质性的进展，高效低毒的特性越来越引起临床医师的重视，为癌症患者带来了新的希望。目前的EGFR抑制剂主要有两类一是作用于EGFR胞内区酪氨酸激酶区的小分子抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI)，主要包括吉非替尼(Gefitinib, Ireasa)、厄洛替尼(Erlotinib, Taceva) 等。另一类作用于受体胞外区的单克隆抗体(MAb)，包括尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、西妥昔单抗(Cetuximab)、帕尼单抗(Panitumumab)等。研究表明，胃癌患者尤其是鳞状细胞癌型存在着较高的EGFR异常表达，约为 50%，晚期胃癌中更高。同其他肿瘤一样，EGFR异常表达的胃癌患者恶性程度更高、对传统的放化疗反应差，预后不良。百泰生物药业有限公司与古巴共同研发了一种新的抗EGFR的单克隆抗体，尼妥珠单抗注射液(Nimotuzumab，商品名泰欣生)，该产品是抗EGFR的重组人源化单克隆抗体，其人源化程度达95%，为中度亲和力，亲和常数为10_9，有较长半衰期Q03小时)。由于它是单克隆抗体，所以特异性强；加之它是一个人源化抗体，所以不会发生其他抗体所容易产生的致命免疫应答(HAMA)反应。临床试验证明，尼妥珠单抗单药应用是安全的。与同类产品相比，副反应少而且严重程度低
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种有效治疗胃癌的药物，经本专利技术人深入而广泛的研究发现，尼妥珠单抗可以非常有效的治疗胃癌，在此基础上完成了本专利技术。尼妥珠单抗的分子结构是已知的，如中国专利CN10M609C所述，该单克隆抗体是一人源化单克隆抗体，是针对特异抗原产生的特异纯化抗体，它具有高度专一性，能够特异性针对肿瘤细胞进行靶向治疗，从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，因而有“生物导弹”之称。尼妥珠单抗的分子量大约为150000道尔顿，轻链分子量大约为23000道尔顿， 重链分子量大约为52000道尔顿。该人源化抗体是这样构建的使用人免疫球蛋白REl和 EU的轻链和重链将其亲代鼠源单抗互补决定区CDR移植到人免疫球蛋白的骨架上，同时突变回3个鼠源氨基酸残基(分别是Ser75，Thr76和Thr9;3)，以完全恢复其对抗原的亲和力。 尼妥珠单抗是人IgGl类型的抗体，它表达在鼠源骨髓瘤NSO细胞系中。该人源化单抗显示出与其鼠源单抗相同的活性，可以抑制EGF结合到其受体上。尼妥珠单抗表现出对EGFR良好的结合性，并且有10_9M的解离常数。研究已经证实尼妥珠单抗参与了抗体依赖的细胞介导的细胞毒(ADCC)和补体依赖的细胞毒(CDC)这两种重要的免疫学系统的效应机制。在51Cr释放实验中使用H-125 人肺腺癌细胞系作为靶目标证明了尼妥珠单抗的ADCC活性。当使用人的补体源时，人源化单抗尼妥珠单抗可以固定、激活和诱导标记细胞的溶解。这个结果揭示尼妥珠单抗可以通过这些免疫学效应机制(ADCC和⑶C)诱导肿瘤细胞的溶胞效应。尼妥珠单抗可有效治疗胃癌的机理可能如下所述，然而，应当理解，本专利技术的范围并不受该治疗机理的限制。在老鼠细胞上通过阻断EGFR受体进行了一些体内和体外的实验，以用来演示尼妥珠单抗在肿瘤细胞系和移植的肿瘤细胞上的抗增殖活性。尼妥珠单抗在三维培养基(该培养基对于肿瘤抑制有理想的品质)上有格外的活力。并且单抗尼妥珠单抗通过抑制促血管生成生长因子比如VEGF的产生而证明了其抗血管生成的属性，还通过伴随细胞周期S期减少的Gl停止证明了其致细胞凋亡的属性。在测定尼妥珠单抗的抗肿瘤活性的体内试验中，免疫组化分析揭示被治疗患者肿瘤的血管供应显著降低。这些结果暗示人源化单抗尼妥珠单抗可以有效作为针对EGFR依赖的肿瘤的治疗。该类药物具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，并能增强放、化疗的治疗效果，代表着肿瘤治疗领域的最新发展方向。本专利技术的技术方案如下本专利技术的目的在于提供一种有效治疗胃癌的药物，所述的药物的活性成分为抗 EGFR单克隆抗体，该单克隆抗体指尼妥珠单抗(Nimotuzunab，简称h_R3)。本专利技术的第一方面，提供了一种抗EGFR的单克隆抗体的用途，用于制备治疗胃癌的药物。所述药物的给药途径是静脉注射或静脉滴注。所述药物的起始剂量是根据国外治疗胃癌临床研究中剂量为200mg/w，结果显示其良好的有效性和安全性。所述的疾病是指胃癌。所述的疾病是指按部位分为胃贲门癌、幽门癌、胃十二指肠癌；按病理分为胃腺癌，胃鳞状细胞癌、腺鳞癌、类癌、小细胞癌等不同类型胃癌。 所述药物的给药途径是静脉注射或静脉滴注。所述药物的给药剂量是每周给药一次，优选首次剂量为600mg/l. 5m2体表面积， 以后每次300mg/l. 5m2体表面积，持续应用6_8周。后续治疗可考虑每两周给药一次 (300mg/l. 5m2体表面积)(根据其药物代谢半衰期特点来设定的)。在哺乳动物中使用该药物组合物时，是将安全有效量的尼妥珠单抗(该安全有效量通常至少为30mg/l. 5m2体表面积)，首次剂量为600mg/l. 5m2体表面积，持续应用6_8周。 具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素。配制好的药物组合物可以通过常规途径进行给药，其中不仅限于静脉滴注方式。 附图说明图1为抗体依赖性细胞调节细胞毒特异减退的结果100/1效应器/靶位率图2为抗体依赖性细胞调节细胞毒特异减退的结果50/1效应器/靶位率图3为抗EGFR单抗对荷载H-125人腺癌细胞裸鼠的抗肿瘤作用图4为抗EGFR单抗对荷载A431肿瘤细胞裸鼠的抗肿瘤作用图5为长期毒性试验中三种抗体在两个计量条件下对荷载A431SCID小鼠的作用具体实施例方式本专利技术的实施方案通过下列实施例举例说明。然而，应当理解，本专利技术的实施方案不限于这些实施例的特定细节，因为对于本领域的普通技术人员来说，其它本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：白先宏，罗兰多，王金万，迟·伊荷芭莉，刘云鹏，马国胜，马博晨，郑隽奇，李桂珠，文纲，姜水莲，
申请(专利权)人：百泰生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：