本发明专利技术涉及含有羟甲基酞胺哌啶酮的衍生物和细胞毒性剂或细胞增殖抑制剂的药物组合物，其制备方法以及它们作为药物活性成分的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有羟甲基酞胺哌啶酮的衍生物的药物组合物，其制备方法以及它们作为药物活性成分的应用。
技术介绍
酞胺哌啶酮(Thalidomid)最初于1953年被合成并被广泛地用作镇静剂及预防妊娠性呕吐。上世纪六十年代初，酞胺哌啶酮被发现有严重的生殖毒性。然而，酞胺哌啶酮所具有的抑制肿瘤坏死因子(TNFa)释放、抗新生血管生成(Anti-angogenisis)和抗炎的特性使它在麻风结节性红斑(ENL)、皮肤红斑狼疮(Arch. Dermatol，1993，Vol. 129. p. 1548-1550)、顽固性红斑狼疫(The Joural of Rheumatology，1989，16，p923_92)、贝赫切特综合症(Arch. Dermatol. 1990, vol.126，p. 923-927)、局限性回肠炎(Crohn，s disease) (Journal of pediqtr. Gastroenerol. Nurt. 1999, vol. 28, p. 214-216) ^MMft 关节炎(Journal of Rheeumatology，1998，vol. 25，p. 964-969)的治疗中均有较好疗效。 此外，酞胺哌啶酮亦被广泛地应用于治疗血管性强而化学治疗效果不佳的恶性肿瘤(如多发性骨髓瘤、肝细胞癌、Kaposi’ s肉瘤及前列腺癌等)的临床试验。1998年美国FDA批准酞胺哌啶酮用于治疗ENL。酞胺哌啶酮的生殖毒性由于采取控制生育而得到完全控制，尤其在危难病人治疗中。然而，由于酞胺哌啶酮仅微溶于水(0. 012mg/mL，Arch. Pharm.，321， 371 (1988)，影响了该药的经口生物利用度，并且成为该药经肠胃外给药的障碍，其药理研究也受到影响。Sonja Hess等为了提高酞胺哌啶酮的水溶性，将酞胺哌啶酮与甲醛反应制备得到羟甲基酞胺哌啶酮(CPSll)，并进一步引入氨基酸合成出了一系列前药(Synthesis and Immunological Activity of Water-Soluble Thalidomide prodrugs, Bioorganic & Medicinal Chemistry 9 (2001) 1279-1291)，但这些前药在水中的稳定性较差。随后，天津和美生物技术有限公司合成出了具有更高稳定性同时也具有较高水溶性的酞胺哌啶酮前药(CN03120994. 7)。Sonja Hess等在文献中也指出该系列前药首先水解成CPSl 1，随后降解成酞胺哌啶酮；并测定了 CPSll抑制细胞释放肿瘤坏死因子α (TNFa)的活性，结果显示在174 μ M 的浓度下抑制率可达96%，远远高于酞胺哌啶酮的活性。Sylvia S. W. Ng等报导称在鼠主动脉环试验(Rat Aortic Angiogenesis)中CPSll (25 μ Μ)能够显著的抑制新生血管的生成，在人脐带静脉内皮细胞的增生抑制试验(Human Umbilical Vein Endothelial Cell, HUVEC)中50 μ M的浓度下抑制率> 50%，在小管形成(Tube Formation)抑制试验中 12. 5μ M的浓度下抑制率达50%，在人静脉新生血管生成(Human Venous Angiogenesis) 抑制试验中100 μ M时的抑制率可达90% ；而酞胺哌啶酮在人脐带静脉内皮细胞增生抑制试验、小管形成试验以及鼠主动脉环试验中200 μ M下均没有明显的活性(Antiangiogenic Activity of N—substituted and Tetrafluorinated Thalidomide Analogues, Cancer Research 63，3189-3194，June 15,2003) 在动物药效试验中，CPSll对前列腺癌有显11著的抑制作用，并且可以显著抑制肺癌转移；而酞胺哌啶酮在上述两个试验中没有效果(Antitumor Effects of Thalidomide Analogs in Human Prostate Cancer Xenografts Implanted in Immunodeficient Mice， Clinical Cancer Research 10，4192—4197， June15，2004)。因此，CPSll完全不同于酞胺哌啶酮，抑制新生血管生成和对肿瘤的抑制活性均远高于酞胺哌啶酮。由于CPSll不稳定，在室温下放置时即可缓慢释放出酞胺哌啶酮，难以开发成药品用于临床。因此，研发含有CPSll或可以代谢出CPSll的药物的组合物具有极大的临床应用价值。舒振波等研究了反应停与紫杉醇联合用于治疗Lewis肺癌小鼠的皮下移植瘤和肺转移的抑瘤作用，试验表明反应停和紫杉醇联合治疗组与反应停单独治疗组、紫杉醇单独治疗组的抑瘤活性相比无显著性差异，紫杉醇和反应停间无协同和拮抗作用(《反应停、 紫杉醇对Lewis肺癌小鼠的抑瘤作用》，实用肿瘤杂志2003年，第18卷，第5期，第379-382 页)。本专利技术人在研究过程中发现专利申请CN03120994. 7中的化合物与CPSll活性相当， 在初步的药物代谢研究试验中CN03120994. 7中的化合物在动物体内首先转化为CPS11，并且CPSll在动物体内可存在一定时间，与其他抗癌化合物合并使用时体现出了显著的协同作用。因此，专利申请CN03120994. 7和US 6，417，197中公开的化合物作为CPSll的前药， 与其他抗癌化合物合并使用时具有协同抗癌活性。
技术实现思路
本专利技术公开了含有至少一种式(I)所示化合物，式(I)所示化合物的药学上可接受的盐、式(I)所示化合物的溶剂化物或式(I)所示化合物药学上可接受的盐的溶剂化物， 和至少一种细胞毒性剂或细胞增殖抑制剂。其中R 表示(CR1R2)nNR3R4、杂环 W 或(CR5R6)mC(O)R7 ；R1表示H、C1^4烃基、苯基或苄基；R2表示H、CV4烃基、苯基或苄基；R3 表示 H、CV4 烃基、C(O)W 或 C(0) (CR8R9)pNR10Rn ；R4 表示 H、CV4 烃基、C(O)W 或 C(0) (CR8R9)pNR10Rn ；或R3和R4在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、 CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2SCH2CH2 或 CH2CH2N(R14)CH2CH2 ；R8表示H或C1^烃基；R9表示H或Ch烃基；Rltl表示H或C1^烃基；R11表示H或C1^烃基；或Rici和R11在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、 CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2SCH2CH2 或 CH2CH2N(R14)CH2CH2 ；Rw表示H或C1^烃基；杂环W表示四元、五元、六元或七元环，并且含有1-3个相同或不同的0、S或N原子，可以是饱和杂环、不饱和杂环或芳香杂环；η 表示 1 或 2;R5表示H或C1^烃基；R6表示H或C1^烃基；m 表示 2 或 3 ；R7 表示 OH 或 NR1本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：霍爱红，朱菁，高广，
申请(专利权)人：天津和美生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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