本发明专利技术申请是200610113436.7的分案申请。本发明专利技术公开了式(I)所示的异烟肼作为组蛋白去乙酰酶抑制剂的新用途，异烟肼用于制备预防和/或治疗与组蛋白去乙酰酶相关的多种疾病的药物。
【技术实现步骤摘要】
异烟肼在制备预防或治疗肺癌、结肠癌的药物的应用 本专利技术专利申请是分案申请。原案的申请号事200610113436. 7，申请日是2006年 09月观日，专利技术名称是异烟胼作为组蛋白去乙酰酶抑制剂的应用。
技术介绍
本专利技术涉及异烟胼作为组蛋白去乙酰酶抑制剂的新用途，异烟胼用于制备预防和 /或治疗与组蛋白去乙酰酶相关的多种疾病的药物。
技术介绍
组蛋白是与基因组DNA共同构成染色质的基本物质。组蛋白在细胞核内形成八聚体，染色体DNA双螺旋分子反复缠绕其上，构成染色质。染色质缠绕紧密程度的改变，是相关基因表达开放与关闭的调节机制之一。组蛋白乙酰化水平的调控，是这种调节机制的一个基础。组蛋白氨基末端数个赖氨酸残基乙酰化时，其正电荷被中和，与负电荷的DNA静电引力减少，染色质处于松解状态，使转录因子可以接近基因组DNA，基因转录呈活跃状态。组蛋白去乙酰酶催化赖氨酸残基去乙酰化，染色质处于紧密状态，使基因转录受到抑制。抑癌基因的失活，是肿瘤发生发展的重要因素。组蛋白去乙酰酶能够抑制抑癌基因的转录表达，而组蛋白去乙酰酶抑制剂则可恢复受抑制的抑癌基因的转录表达。一些组蛋白去乙酰酶抑制剂，在体外和体内有明确的抗肿瘤活性，而通常毒性较小；临床实验也证实了它们的药理作用(Kelly WK, 0' Connor OA, Marks PA. Histone deacetylaseinhibitors :from target to clinical trials. Expert Opin Investig Drugs2002 ；11 :1695-1713)。组蛋白去乙酰酶抑制剂作为一类新的抗肿瘤药物，具有高效、 低毒、广谱的特点。以组蛋白去乙酰酶抑制剂为基础的肿瘤药物治疗，被称为“肿瘤转录治疗”。近来发现，组蛋白去乙酰酶抑制剂的抗肿瘤作用，可发生在多个环节。一些转录因子如p53、E2F、c-Myb等和一些结构蛋白如微管蛋白，也是乙酰化调节的底物(Sterner DE, Berger SL. Acetylation ofHistones and Transcription-Related Factors. Microbiol Mol Biol Rev2000 ;64 :435-459)，组蛋白去乙酰酶抑制剂促进它们的乙酰化，对其功能有直接的影响。组蛋白去乙酰酶抑制剂对热休克蛋白HSP90、EGF受体的活性和表达也有直接影响(Fuino L, Bali P, Wittmann S, et al. Histone deacetylase inhibitor LAQ824 down-regulates Her-2 and sensitizeshuman breast cancer cells to trastuzumab, taxotere, gemcitabine, andepothilone B. Mol Cancer Ther 2003 ；2 971-984)，它们是重要的已知抗肿瘤药物靶点。除对肿瘤细胞有直接的杀伤作用外，组蛋白去乙酰酶抑制剂还可抑制肿瘤组织的血管形成过程，从而抑制肿瘤的生长和转移。组蛋白去乙酰酶抑制剂的血管形成抑制作用可能与其对血管内皮生长因子的分泌(Sawa H，Murakami H，Ohshima Y，et al. Histone deacetylaseinhibitors such as sodium butyrate and trichostatin A inhibit vascularendothelial growth factor (VEGF) secretion from human glioblastoma cells. Brain Tumor Pathol 2002 ; 19 :77-81)禾口信号转导过禾呈的抑制(DeroanneCF，Bonjean K，Servotte S，et al. Histone deacetylasesinhibitors asanti-angiogenic agents altering vascular endothelial growth factor signaling. Oncogene 2002 ；21 :427-436) 此外，组蛋白去乙酰酶抑制剂还对其它多种疾病有治疗作用。HDACI对氧化应激引起的神经变性有明显的保护作用(Ryu H，Lee J，Olofsson BA, et al. Histone deacetylase inhibitors prevent oxidativeneuronal death independent of expanded polyglutamine repeats via anSpl-dependent pathway. PNAS 2003 ； 100 :4281-4286)； Huntington氏病和脊髓性肌萎缩的动物模型中，组蛋白去乙酰酶抑制剂可以明显改善动物的功會邑损害(Hockly E, Richon VMiWoodman B, et al. Suberoylanilidehydroxamic acid， a histone deacetylase inhibitor， ameliorates motor deficitsin a mouse model of Huntingtonr s disease. PNAS 2003 ； 100 :2041-2046 ；Minamiyama M， Katsuno M， Adachi H,et al. Sodium butyrate amelioratesphenotypic expression in a transgenic mouse model of spinal and bulbarmuscular atrophy. Hum Mol Genet 2004;13:1183-1192)。 组蛋白去乙酰酶抑制剂还可减小脑缺血引起的脑组织损害，缩小脑梗塞面积(Ren M，Leng Y, Jeong M, et al. Valproic acid reduces brain damage induced bytransient focal cerebral ischemia in rats :potential roles of histonedeacetylase inhibition and heat shock protein induction. J Neurochem2004 :1358—1367)。 酶抑制剂对多种细胞因子有调节作用，小鼠服用组蛋白去乙酰酶抑制剂，可抑制脂多糖诱导的炎性介质如TNF-α、IL-I-β、IL_6和IFN-γ的产生，并可减少注射ConA引起的肝细胞损伤(Leoni F, Zaliani A, Bertolini G, et al. The antitumor histonedeacetylase inhibitor suberoyIaniIide hydroxamic acid exhibitsantiinflammatory properties via suppression of cytokines. Pr本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王楠，阎征，龙娟，赵晋燕，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。