本发明专利技术涉及一种抑制哺乳动物中的血管生成的方法。本发明专利技术包括向有需要的哺乳动物施用7-乙基-10-羟基喜树碱的聚合前药。本发明专利技术还涉及通过向有需要的哺乳动物施用7-乙基-10-羟基喜树碱的聚合前药来治疗该哺乳动物中与血管生成相关的疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过施用(给药，administer) 7-乙基_10_羟基喜树碱的聚合物前药抑制血管生成或血管生成(血管新生，angiogenesis)活性的方法。具体地，本专利技术涉及通过施用7-乙基-10-羟基喜树碱的聚乙二醇缀合物抑制血管生成的方法。
技术介绍
血管生成为人体中涉及形成新的血管的自然过程。健康人体通过维持血管生成激活剂与血管生成抑制剂的平衡来控制血管生成。多种疾病和病理学病状与血管生成(血管生成不足或血管生成过度)有关。最近，已研发出基于血管生成的治疗方法以通过抑制或刺激血管生成来治疗疾病。促血管新生疗法通过使用血管生成生长因子促进血管生成来治疗例如冠状动脉病、周围动脉病、中风、创伤愈合等疾病。抗血管生成疗法通过采用血管生成抑制剂阻断或减缓血管新生来治疗疾病。举例而言，治疗癌症和转移的各种尝试均使用血管生成抑制剂，因为血管生成在肿瘤生长及转移中起重要作用，并且相对于正常组织，肿瘤具有更多血管。一系列已知的血管生成抑制剂包括例如血管生成抑素(angioarrestin)、血管生长抑素(angiostatin)(血纤维蛋白溶酶原片段)、抗血管生成性抗凝血酶III、软骨衍生抑制剂(CDI)、CD59补体片段、 内皮生长抑素(endostatin)(胶原蛋白XVIII片段)、纤维结合蛋白(fibronectin)片段、 gro-β、肝素酶、肝素六糖片段、人类绒毛膜促性腺素(hCG)、干扰素α/β/Y、干扰素诱导蛋白(ΙΡ-10)、白细胞介素-12、Kringle 5 (Κ5 ；血纤维蛋白溶酶原片段)、金属蛋白酶抑制剂(TIMP)、2_甲氧基雌二醇、胎盘核糖核酸酶抑制剂、血纤维蛋白溶酶原活化因子抑制剂、血小板因子-4(PF4)-催乳激素16kD片段、多育曲菌素相关蛋白(proliferin-related protein, PRP)、类维生素Α、四氢皮质醇-S、血小板反应蛋白-1 (thrombospondin-1) (TSP-I)、转化生长因子-β (TGF-β)、血管抑制素(vasculostatin)、血管新生抑制素 (vasostatin)(钙网蛋白(calreticulin)片段)及奥替普拉(oltipraz) 。FDA已批准例如贝伐单抗(bevacizumab ；Avastin )、哌加他尼(pegaptanib ；Macugen )的血管生成抑制剂用于治疗某些癌症。令人遗憾的是，已知的血管生成抑制剂虽然可延长患者的存活时间，但其未必能治愈疾病。因此，患者需要长期服用抗血管生成剂，且这种使用血管生成抑制剂的长期治疗可能对免疫系统、生殖系统、心脏等具有不良影响。因此，对用于抑制血管生成的改进药剂和方法仍然存在需要。本专利技术解决了该需求。专利技术概述在本专利技术的一个方面中，提供了抑制哺乳动物中的血管生成或血管生成活性的方法，该方法包括该方法包括向哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐权利要求1. 一种抑制哺乳动物中的血管生成或血管生成活性的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐其中R1^ R2> R3和R4独立地为OH或(I) R\〇 'Ck、(L)m—丨其中L为双官能性连接基；(m)为0或正整数，其中当(m)等于或大于2时，每个L相同或不同；且 (η)为正整数；条件是R” R2> R3和R4不全为OH02.权利要求1的方法，其中哺乳动物中的血管生成活性是在细胞和组织中。3.权利要求1的方法，其中所述血管生成是肿瘤性血管生成或肿瘤依赖性血管生成。4.权利要求1和3中任一项的方法，其中(η)为约观至约341，使得所述式(I)化合物的聚合部分的总平均分子量为约5，000-约60，000道尔顿。5.权利要求4的方法，其中(η)为约114至约239，使得所述式(I)化合物的聚合部分的总分子量为约20，000-约42，000道尔顿。6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述式(I)化合物选自7.权利要求1-5中任ー项的方法，其中所述式(I)化合物为8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述式(I)化合物以约0.5mg/m2身体表面/ 剂至约50mg/m2身体表面/剂的量施用，并且其中所述量为式(I)化合物中所包括的7-乙基-10-羟基喜树碱的量。9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述式(I)化合物或其医药学上可接受的盐与反义HIF-I α寡核苷酸或其医药学上可接受的盐同时或按序组合施用。10.权利要求9的方法，其中所述反义HIF-Iα寡核苷酸与HIF-I α前mRNA或mRNA的至少8个连续核苷酸互补。11.权利要求9-10中任一项的方法，其中所述反义HIF-Iα寡核苷酸的长度包含约8 至50个核苷酸。12.权利要求9-11中任一项的方法，其中所述反义HIF-Ια寡核苷酸包含与SEQID NO 1中所述的至少8个连续核苷酸互补的核苷酸。13.权利要求9-12中任一项的方法，其中所述反义HIF-Iα寡核苷酸包含一或多个硫代磷酸酯核苷酸间连接基。14.权利要求9-13中任一项的方法，其中所述反义HIF-Iα寡核苷酸包括一或多个锁核酸(LNA)。15.权利要求9-14中任一项的方法，其中所述反义HIF-Ia寡核苷酸以约2至约 50mg/kg/剂的量施用。16.一种抑制哺乳动物中的血管生成或血管生成活性的方法，该方法包括 向所述哺乳动物施用有效量的以下化合物或其医药学上可接受的盐17. 一种治疗哺乳动物中的与血管生成相关的疾病或病症的方法，该方法包括 向所述哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐18. —种抑制哺乳动物中的血管生成依赖性细胞的生长的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐19.权利要求18的方法，其中反义HIF-Iα寡核苷酸或其医药学上可接受的盐与式 (I)化合物或其医药学上可接受的盐同时或按序组合施用。20.权利要求18-19中任一项的方法，其中所述反义HIF-Iα寡核苷酸包含与SEQ ID NO 1中所述的至少8个连续核苷酸互补的核苷酸。21.权利要求18-21中任一项的方法，其中所述反义HIF-Iα寡核苷酸包含一或多个硫代磷酸酯核苷酸间连接基和一或多个锁核酸(LNA)。22.权利要求18-21中任一项的方法，其中所述反义HIF-Iα寡核苷酸以约2至约 50mg/kg/剂的量施用。23.权利要求18-22中任一项的方法，其中所述细胞为癌性细胞。24.一种诱导或促进哺乳动物中的凋亡的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐25.权利要求对的方法，其中该哺乳动物中的凋亡是在肿瘤细胞中。26.一种治疗哺乳动物中的癌症的方法，该方法包含向该哺乳动物施用(i)有效量的长度为约8至50个核苷酸的反义HIF-I α寡核苷酸或其医药学上可接受的盐，该寡核苷酸与SEQ ID Ν0:1中所述的至少8个连续核苷酸互补，其中该反义HIF-Ia 寡核苷酸包含一个或多个硫代磷酸酯核苷酸间连接基和一个或多个锁核酸；以及 ( )有效量的式(Ia)化合物或其医药学上可接受的盐，其中(η)为约227，使得该式(Ia)化合物的聚合部分的总分子量为约4本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：法比奥·帕斯托里诺，麦尔科·彭佐尼，普加·萨普拉，
申请(专利权)人：安龙制药公司，
类型：发明
国别省市：
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