本发明专利技术公开了一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法，包括下述步骤：(1)制备咪唑钠：(1.1)将氢氧化钠溶于去离子水中，溶解后搅拌加入咪唑；(1.2)将步骤(1.1)中的溶液置入反应釜中混合均匀后，得到备用物料；（1.3）将步骤(1.2)中备用物料中加入甲苯，加入丙酮得到丙酮溶液；(2)制备(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯：（2.1）取对溴甲基肉桂酸甲酯投入丙酮溶液中，应完毕后进行减压蒸除丙酮；(2.2)在步骤(2.1)中蒸除丙酮后的物料中加入去离子水搅拌析晶，得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯。本发明专利技术能够解决现有技术的不足，使该中间体生产成本大幅降低。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药品，是一种奥扎格雷中间(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法。
技术介绍
奥扎格雷是一种抗血栓药，是一种强力血栓合成酶抑制剂。由于该药对阻塞大脑中动脉引起的脑梗死有较好的预防作用，因此，主要用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死伴随的运动障碍，同时，盐酸奥扎格雷还可用于支气管哮喘以及心绞痛的治疗等。由于这种药物具有广阔的应用前景，为了降低患者的使用成本，我国有的制药企业也在努力生产该药，以便达到产品质量高、生产成本低的目的。然而，该药的中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯在制备过程中质量优劣直接影响奥扎格雷药品的疗效，而已报道的该中间体的制备方法均存在不足例如采用咪唑和对溴甲基肉桂酸甲酯反应经过N-烷基化生产 (E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯，这种方法反应中的杂质一般都在10-15%，去除杂质的过程相对复杂，很难达到高纯度，同时，这种方法的产率一般为75%左右，产率较低，并且，反应温度较难控制；另一种采用对溴甲基肉桂酸甲酯在氮气保护下与N —乙酰咪唑反应生成咪唑溴翁盐，咪唑溴翁盐再经碳酸钠水解得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯，这种方法操作复杂，反应时间较长，收率较低，仍然较难降低生产成本。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种奥扎格雷中间体(E)-4_(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法，使它能够解决现有技术的不足，使该中间体生产成本大幅降低。本专利技术为实现上述目的，通过以下技术方案实现一种奥扎格雷中间体 (E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法，包括下述步骤(1)制备咪唑钠(1. 1)将氢氧化钠溶于去离子水中，溶解后在搅拌条件下加入咪唑，氢氧化钠、去离子水及咪唑的重量比为1 :1 :1. 62 ；(1. 2)将步骤(1. 1)中的溶液置入反应釜中混合均勻后，在50-80°C下反应3-5小时， 真空减压蒸除其中80%-90%的水分，然后降至室温得到备用物料；(1. 3)将步骤(1. 2)中备用物料中加入甲苯，甲苯与咪唑的重量比为2. 6 :1，然后回流分水再减压蒸除甲苯，降至室温后加入丙酮，得到丙酮溶液，丙酮与咪唑的重量比为4. 9 1 ；(2)制备(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯(2. 1)取对溴甲基肉桂酸甲酯投入丙酮溶液中，对溴甲基肉桂酸甲酯与咪唑的重量比为3. 73 :1，在室温下反应3-4小时，反应完毕后进行减压蒸除丙酮；(2. 2)在步骤(2. 1)中蒸除丙酮后的物料中加入去离子水搅拌析晶，去离子水与对溴甲基肉桂酸甲酯的重量比为1.97 :1，进行离心甩滤后并在40-50°C下烘料19-21小时，得到 (E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯。步骤(1. 1)中所述的氢氧化钠采用碳酸氢钠替代。所述的一种奥扎格雷中间(E)-4_(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法，包括下述步骤(1)咪唑钠的制备(1. 1)将1 公斤氢氧化钠溶于126公斤的去离子水中，溶解后在搅拌条件下加入204 公斤咪唑，得到混合溶液；(1. 2)将步骤(1. 1)中的混合溶液置入反应釜中混合均勻后，在74°C下反应3. 8小时， 真空减压蒸除其中90%的水分，然后降至室温得到备用物料；(1.3)将步骤(1.2)中备用物料中加入500公斤甲苯，然后回流分水再减压蒸除甲苯， 降至室温后加入1000公斤丙酮，得到丙酮溶液；(2)制备(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯(2. 1)取对溴甲基肉桂酸甲酯152. 4公斤投入丙酮溶液中，在室温下反应3. 5小时，反应完毕后进行减压蒸除丙酮；(2. 2)在步骤(2. 1)蒸除丙酮后的物料中加入1500公斤的去离子水搅拌析晶，进行离心甩滤后并在46°C下烘料20小时，得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯135公斤。采用本专利技术所述的奥扎格雷中间体的制备方法得到的(E)-4_(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯具有纯度高的特点，纯度能达到99. 8%，收率高达93%左右，并且该方法操作简便，反应时间短，反应中使用的溶剂单一，反应容易控制，使生产成本大幅降低，从而为奥扎格雷的制备降低了生产成本。具体实施例方式本专利技术所述的一种奥扎格雷中间体(E)-4_(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法，包括下述步骤(1)制备咪唑钠(1.1)将氢氧化钠溶于去离子水中，溶解后在搅拌条件下加入咪唑，氢氧化钠、去离子水及咪唑的重量比为1 :1 :1. 62 ；(1. 2)将步骤(1. 1)中的溶液置入反应釜中混合均勻后，在50-80°C下反应3-5小时， 真空减压蒸除其中80%-90%的水分，然后降至室温得到备用物料；(1. 3)将步骤(1. 2)中备用物料中加入甲苯，甲苯与咪唑的重量比为2. 6 :1，然后回流分水再减压蒸除甲苯，降至室温后加入丙酮，得到丙酮溶液，丙酮与咪唑的重量比为4. 9 1 ；(2)制备(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯(2. 1)取对溴甲基肉桂酸甲酯投入丙酮溶液中，对溴甲基肉桂酸甲酯与咪唑的重量比为3. 73 :1，在室温下反应3-4小时，反应完毕后进行减压蒸除丙酮；(2. 2)在步骤(2. 1)中蒸除丙酮后的物料中加入去离子水搅拌析晶，去离子水与对溴甲基肉桂酸甲酯的重量比为1.97 :1，进行离心甩滤后并在40-50°C下烘料19-21小时，得到 (E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯。步骤(1. 1)中所述的氢氧化钠也可采用碳酸氢钠替代。本专利技术所述的一种奥扎格雷中间(E)-4_(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法， 具体步骤如下(1)咪唑钠的制备(1. 1)将1 公斤氢氧化钠溶于126公斤的去离子水中，溶解后在搅拌条件下加入204 公斤咪唑，得到混合溶液；(1.2)将步骤(1. 1)中的混合溶液置入30001^反应釜中混合均勻后，在721下反应3.8 小时，真空减压蒸除其中90%的水分，然后降至室温得到备用物料；(1. 3)将步骤(1. 2)中备用物料中加入500公斤甲苯，然后回流分水再减压蒸除甲苯， 降至室温后加入1000公斤丙酮，得到丙酮溶液；(2)制备(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯(2. 1)取对溴甲基肉桂酸甲酯152. 4公斤投入丙酮溶液中，在室温下反应3. 5小时，反应完毕后进行减压蒸除丙酮；(2. 2)在步骤(2. 1)蒸除丙酮后的物料中加入1500公斤的去离子水搅拌析晶，进行离心甩滤后并在46°C下烘料20小时，得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯135公斤。收率为93. 7%，纯度为99. 8%ο本专利技术所述的一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法可以采用以下方法制备例1 (1)制备咪唑钠(1. 1)将25. 2公斤氢氧化钠溶于25. 2公斤的去离子水中，溶解后在搅拌条件下加入 40. 8公斤咪唑，得到混合溶液；(1. 2)将步骤(1. 1)中的混合溶液置入500L反应釜中混合均勻后，在80°C下反应3小时，真空减压蒸除其中90%的水分，然后降至室温得到备用物料；(1. 3)将步骤(1. 2)中备用物料中加入100公斤甲苯，然后回流分水再减压蒸除甲苯， 降至室温后加入200公斤丙酮，得到丙酮溶液；(2)制备(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯(2. 1)取对溴甲基肉桂酸甲酯152. 4公斤投入丙酮溶液中，本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杨彦军，于东海，胡俊峰，
申请(专利权)人：济南诚汇双达化工有限公司，
类型：发明
国别省市：
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