本发明专利技术提供了盐霉素及其衍生物在制备预防或治疗脑胶质瘤药物中的应用。本发明专利技术对已知化合物盐霉素及其衍生物发掘了新的医药用途，开拓了一个新的应用领域；盐霉素及其衍生物药理作用强，其具有较强的选择性杀伤脑胶质瘤干细胞的能力，有着很好的药用前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及盐霉素及其衍生物在制备用于预防或治疗脑肿瘤药物中的应用，更具体地说，是用于预防或治疗脑胶质瘤药物中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是危害人类健康的重大疾病，且全球癌症状况将日益严重。今后20年新患者人数将由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年600万增至1000万。据国家卫生部统计，我国恶性肿瘤发病率男性为130. 3/10万 305. 4/10 万，女性为39. 5/10万 M8. 7/10万。近年来我国每年新增肿瘤患者160万 170万人， 总数估计在450万人左右。我国城市居民恶性肿瘤致死率为94. 71/10万，癌症成为第一位致死疾病，农村居民恶性肿瘤患者病死率更高，为104. 01/10万，居全部死亡疾病之首。由此可见，无论是城市还是乡村，恶性肿瘤死亡率均位居全部死亡疾病之首，恶性肿瘤是威胁国人生命的最大疾病。目前，恶性肿瘤的治疗主要依靠手术治疗、化疗、放疗和生物治疗为主的综合治疗手段。在过去的40年中，尽管世界各国为肿瘤研究投入了巨大的人力、物力和财力，但大部分实体肿瘤的治疗进展仍非常缓慢，5年生存率未有明显改变。该现状促使我们进一步审视恶性肿瘤的恶性生物学机制，改进肿瘤治疗的靶点和手段。近年来，脑肿瘤的发病率逐年上升。根据我国卫生部公布的十大恶性肿瘤发病率最新排序显示，脑肿瘤已上升至男性和女性恶性肿瘤发病率的第十位。胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，恶性胶质瘤发生率约占中枢神经系统肿瘤的45% 50%。尽管最近10 年，恶性胶质瘤的综合治疗领域取得了一系列进展，但患者2年生存率仍不足30%。手术切除是恶性胶质瘤首选的治疗方式，随着磁共振导航切除术、清醒开颅手术、 荧光导航切除术等技术的应用，切除的准确度有所提高，然而由于其侵袭性生长方式，与周围正常脑组织界限模糊，因此仍很难彻底清除。目前针对术后残留的肿瘤细胞，主要采用放疗、化疗等措施来加以杀灭，然而这些术后残留病变却对放疗、化疗等措施表现出显著的抵抗性，导致肿瘤复发，患者预后不佳。针对恶性胶质瘤的生物治疗仍停留在临床前实验阶段，现阶段效果尚不令人满意。提高恶性胶质瘤疗效依赖多手段的综合治疗策略，这些策略的制定必须建立在深入了解其生物学特性的基础上。1、胶质瘤干细胞在恶性胶质瘤发生演进中的作用肿瘤干细胞(Cancer stem cells, CSCs)学说逐渐在新近研究中得到证实。该学说认为，肿瘤细胞是由一小群具有干细胞特性的肿瘤细胞，即CSCs，及其子代分化肿瘤细胞组成。CSCs具有自我更新、多向分化和高成瘤能力，这类细胞在肿瘤的发生、增殖、侵袭、血管生成、转移和免疫逃逸中发挥关键作用，且对传统的治疗方法具有较分化肿瘤细胞更强的抵抗性。因此，CSCs被认为是肿瘤发生、演进、转移和复发的根源。这一发现为传统治疗的失败提供了合理的解释，即使杀伤95%以上的的非肿瘤干细胞使得肿瘤体积显著缩小，但残留的少量肿瘤干细胞仍然有能力导致肿瘤的转移和复发。如何根除肿瘤干细胞已成为肿瘤治疗的关键，研发具有靶向性杀伤肿瘤干细胞的药物是当前肿瘤药物研发的热点和难点ο(1)胶质瘤干细胞在恶性胶质瘤发生和复发中的作用最早关于胶质瘤干细胞(Glioma stem cells, GSCs)的报道出现在2002年， Ignatova发现多形性胶质母细胞瘤中存在神经干细胞样细胞，该细胞能在体外培养形成神经球样干细胞克隆，并有nestin、神经元特异性烯醇化酶、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达，具有双向分化(神经元和胶质细胞)的能力，GFAP和神经元β-ΙΙΙ微管蛋白可以单独或同时表达在细胞克隆中。2003年，Singh等运用⑶133从人髓母细胞瘤中分离出GSCs， CD133+细胞能够在体外培养的条件下形成神经球样干细胞克隆，并分化成与来源肿瘤表型相同的肿瘤组织。该小组将100个CD133+细胞注射入NOD-SCID(non-obese diabetic, severe combined immunodeficient)小鼠脑内能够产生肿瘤并能够进行连续移植接种，最终产生的肿瘤表型仍和来源肿瘤一致。而将IO5个CD133-细胞注入脑内，12周后仅产生胶质瘢痕。Kondo等证实C6细胞系中神经球样肿瘤细胞的存在，在体外和体内均可分化为肿瘤细胞。另外，Galli等的研究表明GSCs多少与肿瘤的恶性度有关，其能在恶性度高的胶质母细胞瘤中分离到，但不能在低度恶性胶质瘤中分离到，并指出这些分离到的GSCs在连续几代异种移植后仍能保持与其来源样本相同的表型。近来研究发现，在手术难以切除的侵袭性肿瘤边缘与周围组织交界区内，有一些表达干细胞标志物的肿瘤细胞存在。研究者将原代培养的人多形性胶质母细胞瘤细胞接种于裸鼠脑内，发现该区域有nestin+细胞存在，而CD133+细胞则主要分布于该区域，研究者在结肠癌中也观察到了类似的现象；而我们前期在人恶性胶质瘤组织标本中也发现，在侵入周围脑组织的肿瘤细胞中检测到表达神经干细胞标志物CD133的胶质瘤干细胞。(2)胶质瘤干细胞在恶性胶质瘤侵袭和血管生成中的作用经典理论认为，肿瘤血管来源于瘤周血管的出芽成型(即血管生成)和内皮祖细胞的招募分化(即血管发生)两个方面，而这两个过程都以肿瘤细胞和炎症细胞分泌的各种血管生成因子为始动因素，从而建立了一个相互作用的网络。肿瘤干细胞的发现给经典的肿瘤血管生成理论带来了冲击，可能其不仅影响着血管生成，同时可能也影响着血管发生。Bao等研究表明，与分化胶质瘤细胞相比，GSCs分泌血管内皮生长因子(VEGF)水平更高，趋化内皮细胞以及促进内皮管腔形成能力更强。而且用VEGF抗体中和后，GSCs对内皮细胞的功能影响大大降低。这表明GSCs在血管生成中是一个非常关键的因素。目前， 已证明GSCs能够通过其功能性趋化因子CXCR4激活产生VEGF和IL-8等血管生成因子。 Salmaggi等的研究也表明，GSCs的VEGF和CXCL12的分泌量都明显高于分化胶质瘤细胞， 还检测到其本身表达的CXCR4也远远高于分化胶质瘤细胞的表达量。同时，其结果还显示， 虽然同是GSCs，但随着传代次数增多，促血管生成因子的分泌量也增加，而且差异明显。这就提示我们GSC在诱导血管生成方面可能存在异质性。Sakariassena等研究更确切的证明了这一点，其结果表明GSCs成瘤存在两种模式，即血管生成依赖型和非血管生成依赖型， 而且两种不同模式的GSCs成瘤过程在基因表达谱和信号通路上都有较大的差别。因此肿瘤的血管生成的发生和调节可能与我们以往设想的有所不同，肿瘤干细胞在这一过程中可能起着非常关键的调控作用。而已有研究发现，恶性胶质瘤与周围脑组织交界区有⑶133+、nestin+的肿瘤细胞存在。初步研究表明，GSCs高表达一些反映迁移浸润能力的蛋白，其侵袭能力明显强于分化胶质瘤细胞，结合近来的研究证据，有学者提出了 “迁移的肿瘤干细胞”的概念，认为恶性胶质瘤侵袭生长的根源在于GSCs的高侵袭性，GSCs往往侵袭至远离胶质瘤边缘的正常脑组织中，从而成为胶质瘤复发的根源。(3)胶质瘤干细胞在恶性胶质瘤治疗抵抗中的作用GSCs具有比分化胶质瘤细胞更强的放化疗抵抗性。Hirschmarm等比本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.盐霉素及其衍生物在制备预防或治疗脑胶质瘤药物中的应用。2.盐霉素及其衍生物在制备选择性杀伤脑胶质瘤干细胞药物中...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈图南，冯华，李飞，叶雷，钱忠明，
申请(专利权)人：重庆西南医院，
类型：发明
国别省市：
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